eGastroenterology | 代谢综合征中肝纤维化的机制

导 读

在慢性肝损伤疾病中，约25%的患者会出现不同程度的肝纤维化（liver fibrosis）。此前，人们通常认为慢性肝细胞损伤是肝纤维化的起始步骤，如病毒感染所导致的肝纤维化。随着代谢综合征（metabolic syndrome）和其驱动的非酒精性脂肪肝炎（non-alcoholic steatohepatitis, NASH）引发的肝脏纤维化的患病率不断升高，且肝纤维化作为死亡率的最强预测因子，使我们迫切需要了解这种代谢综合征驱动的肝纤维化与单纯肝细胞损伤驱动的肝纤维化之间的相似和不同之处。     近日，来自耶鲁大学的Wajahat Mehal教授在中国科技期刊卓越行动计划高起点新刊 eGastroenterology 发表了综述文章，题为“Mechanisms of liver fibrosis in metabolic syndrome”， 从肝纤维化的典型特征、代谢产物引起的肝星状细胞（hepatic stellate cell, HSC）激活、肝细胞直接/间接诱导的HSC活化、适应性免疫系统激活、代谢综合征肝纤维化中HSC细胞网络的相互作用多角度全面综述了肝纤维化的形成机制。  

无论哪种类型的肝纤维化，HSC转化为肌成纤维细胞（myofibroblast）都是关键步骤。在代谢综合征中，目前很少有证据表明代谢物变化（如高水平的葡萄糖和游离脂肪酸）直接诱导HSC转分化，然而，代谢物变化可能导致免疫调节和肝保护分子（如脂毒素、分解素和白细胞介素-22等）的减少。此外，NASH纤维化中的细胞间通讯机制也被逐渐明确，其主要是由肌成纤维细胞的自分泌信号主导。这些信息在针对不同阶段的肝脏纤维化过程中制定抗纤维化策略至关重要。

代谢物诱导HSC活化

HSC能够产生细胞外基质，分泌生长因子和促炎性细胞因子，并参与肝损伤的血管生成。此外，最近的研究表明，门静脉区域和中央静脉区域的HSC在健康和受损状态下具有不同的特征。中央区域的HSC更容易转化为肌成纤维细胞，而门静脉区域的HSC在受到刺激时更容易增殖，但分化程度较低。高浓度葡萄糖和游离脂肪酸可以诱导HSC增殖和分化。而炎症过程中产生的一类脂质介质可能参与减轻炎症和纤维化，具有抗纤维化治疗潜力，包括：来自omega-3脂肪酸的脂毒素、溶解蛋白和保护蛋白，它们可以减轻炎症反应并促进肝脏修复。IL-22是一种细胞因子，具有保护肝脏免受损伤和促进代谢的作用。这些信号和介质可能在非酒精性脂肪性肝病中发挥重要作用。

肝细胞直接/间接诱导HSC活化

肝细胞应激和死亡是代谢综合征的一个特征，可能导致HSC的激活。饱和脂肪酸和磷脂酰胆碱可以在肝细胞中激活凋亡途径，其中TRAIL、内质网应激和JNK途径起关键作用。凋亡是一种静默死亡方式，但凋亡小体的吞噬也会激活HSC。此外，细胞死亡还会释放细胞内损伤相关分子，如线粒体和核DNA，对HSC产生刺激作用。在NASH中，肝细胞肿胀和声波刺猬蛋白的分泌也与纤维化有关。

如图1所示，本文对先天性和适应性免疫系统对代谢综合征中多种肝细胞（例如：树突状细胞、中性粒细胞、自然杀伤T细胞、粘膜相关固有T细胞等）和HSC的影响机制进行了全面概述。但除巨噬细胞外，目前还没有明确的证据表明代谢产物可以直接激活免疫系统。

图注：先天和适应性免疫系统对代谢综合征中肝细胞和HSC的影响。Hepatocyte，肝细胞；HSC，肝星状细胞；Infiltrating macrophages, 肿瘤浸润巨噬细胞；Resident macrophages，驻留型巨噬细胞；NK-T cells, natural killer T cells, 自然杀伤性T细胞；MAIT cells，Mucosal-associated invariant T cells，黏膜相关恒定T细胞；Neutrophils, 中性粒细胞；Dendritic cells, 树突状细胞；Auto-aggressive CD8+ T cells, 自身攻击性CD8+T细胞；TH17 CD4+ T cells， TH17 CD4+ T细胞。 来源：原文图2

代谢综合征中的适应性免疫系统

代谢综合征相关的肝脏损伤主要由先天免疫系统和肝脏损伤主导，并且适应性免疫系统也有激活。CD8+T细胞是主要细胞类型，可以驱动胰岛素抵抗。CD8 + T细胞的作用在很大程度上可能取决于疾病的阶段，在早期疾病中通过增加胰岛素抵抗和肝细胞损伤起NASH的驱动作用，在纤维化后期通过杀死HSC起到纤维化消退的作用。此外，CD8+T细胞和CD4+T细胞在NASH中数量增加，显示出Th1和Th17分化的特征。对肝脏炎症和纤维化发挥着关键作用。

图注：代谢综合征肝纤维化中细胞间的互作网。Stellate Cells,肝星状细胞；Endothelial Cells,内皮细胞；Hepatocyte，肝细胞；Cholangiocytes，胆管细胞；Immune cells，免疫细胞。 来源：原文图3

代谢综合征肝纤维化中HSC细胞的相互作用

在最近研究中使用单细胞测序的方法，发现HSC在NASH纤维化中的主要相互作用是自分泌、与胆管细胞和内皮细胞的相互作用，而不是与肝细胞的相互作用（原文图3）。这些证据有助于理解不同类型纤维化的机制。有大量数据表明，这些HSC相互作用大多是短距离的，可能需要进行直接接触。随着肝脏纤维化的进展，HSC的形态发生变化，细胞间相互接触的机会增加。虽然已经发现许多激活HSC的分子，但失去某些关键分子可能会阻止肝纤维化的发生。

综上，代谢综合征引起的肝纤维化与慢性肝损伤的肝纤维化有所不同。代谢综合征诱导的肝纤维化有多种启动和进展途径，包括胰岛素抵抗和脂毒性引起的肝细胞损伤，以及被肝细胞信号激活的先天免疫细胞和适应性免疫系统细胞。此外，细胞间相互作用在纤维化中也起着关键作用。了解这些相互作用对于开发有效的治疗方法非常重要。

引证本文

Mehal W.Mechanisms of liver fibrosis in metabolic syndrome. eGastroenterology 2023;1:e100015. doi: 10.1136/egastro-2023-100015 https://egastroenterology.bmj.com/content/1/1/e100015

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