今年第三篇重磅论文：张安琪首次实现电子器件在大脑中细胞类型选择性靶向和检测

2023-12-04 17:17

目前的向大脑植入的电子设备（例如侵入式电子探针）尚未达到细胞类型特异性靶向，也就无法实现细胞类型特异性的记录和调控。

撰文 | 王聪

编辑 | 王多鱼

排版 | 水成文

破译复杂的大脑回路 （brain circuits）的关键一步在于识别特定细胞类型和神经亚型，靶向特定细胞类型进行记录和调控的能力对于实现这一目标至关重要。然而，目前的向大脑植入的电子设备（例如侵入式电子探针）尚未达到细胞类型特异性靶向，也就无法实现细胞类型特异性的记录和调控。

2023年11月29日，斯坦福大学张安琪博士、哈佛大学 Charles Lieber 教授等在 Science Advances 期刊发表了题为：Biochemically functionalized probes for cell-type–specific targeting and recording in the brain 的研究论文【1】。

该研究通过使用特定多肽或抗体修饰的功能化网状探针，实现了对不同细胞类型（神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞）以及神经元亚型（表达D2R的神经元亚型）的特异性靶向和信号记录。

选择性靶向和调控不同的细胞类型和神经元亚型，对于理解复杂的神经回路至关重要，并可能实现电子治疗，以靶向特定的回路，同时最大程度减少脱靶效应带来的潜在副作用。但目前向大脑植入的电子设备（例如侵入式电子探针）尚未达到细胞类型特异性靶向、记录和调控。例如，传统硅制探针的硬度远高于柔性的脑组织，其特征尺寸也大于单个神经元，这可能导致慢性免疫反应，包括胶质瘢痕组织的形成和电极附近神经元耗竭。为了解决这些问题，科学家们投入了相当大的努力来增加探针基片的柔性并减小其特征尺寸。例如，网状电子探针具有组织样柔性和大孔结构，在植入后不会引起炎症性免疫反应，对神经元和胶质细胞的自然分布影响甚微。极小的免疫原性使其成为一种有吸引力的探针基片，可以使用抗体或多台进行功能化以靶向特定细胞类型或神经亚型，从而可能在没有基因修饰的情况下进行选择性体内电生理学。

之前，表面修饰的方法已被用于芯片电极和纳米探针的表面功能化，以进行细胞测量。例如，基于Arg-Gly-Asp（RGD）环肽修饰的探针，能够触发粘附和吞噬机制，被证明可以用蘑菇状金电极产生细胞内样记录，而纳米级晶体管探针阵列表面的磷脂层促进了原代神经元和心脏细胞的内化和细胞内记录。此外，已经开展的大量工作显示，可以使用生物源性或仿生材料对侵入式神经探针的表面进行功能化，包括神经细胞粘附分子、细胞外基质分子和导电聚合物。这些生物相容性的表面涂层有效地减少了免疫反应，并促进了神经探针附近的神经元存活，但尚未显示出靶向特定细胞类型并进行监测的能力。

在这项研究中，研究团队通过将 柔性网状电子探针 功能化，使其产生的免疫反应最小化，并使用抗体或多肽来靶向特定的细胞标志物，这些抗体和肽可以识别不同细胞类型的特定表面受体（包括神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞），以来解决当前探针无法实现细胞类型特异性靶向这一挑战。

为了靶向神经元，研究团队使用序列为Ile-Lys-Val-Ala-Val（IKVAV）的多肽修饰，这是层粘连蛋白α-1的一个片段，已被证明可以促进神经元细胞在探针基片上的附着，同时最小化胶质细胞的附着。为了靶向星形胶质细胞，研究团队使用了一种靶向兴奋性氨基酸转运蛋白2（EAAT2）的细胞外结构域的抗体，EAAT2是一种在成熟星形胶质细胞中高度表达的膜靶向谷氨酸转运蛋白。为了靶向小胶质细胞，研究团队选择了一种靶向小胶质细胞表面标志物CD11b的抗体。

侵入式功能化网状探针实现对 神经元 、星形胶质细胞和小胶质细胞

组织学研究表明，这些表面功能化的探针可分别与目标神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞选择性结合，而不会积累脱靶细胞。在体长期电生理学进一步产生了与这些细胞类型的选择性靶向一致的记录。

最后，研究团队还进一步探讨了功能化探针是否可以被用于靶向不同的神经元亚型。研究团队使用一种结合多巴胺受体2（D2R）胞外区域的抗体来修饰探针，以区分表达D2R的神经元和一般神经元，结果显示了功能化探针能够实现对表达D2R的神经元亚型的特异性靶向。

侵入式功能化网状探针靶向神经元亚型

总的来说，这项研究通过使用特定多肽或抗体修饰的功能化网状探针，实现了对不同细胞类型 （神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞）以及神经元亚型（表达D2R的神经元亚型）的特异性靶向。进一步开发这些具有细胞靶向能力的探针可以为电生理学应用开辟许多新机会。

该论文的第一作者 张安琪 ，于2014年本科毕业于复旦大学材料科学系，随后加入哈佛大学 Charles Lieber 院士实验室，2020年博士毕业后加入斯坦福大学从事博士后研究，合作导师为鲍哲南院士（材料科学顶尖学者，斯坦福大学化学工程学院院长）和 Karl Deisseroth 院士（光遗传学之父）。

这篇论文也是张安琪博士今年发表的第三篇“脑机接口”领域研究论文。

2023年7月20日，张安琪博士作为第一作者兼共同通讯作者，在 Science 期刊发表了题为：Ultraflexible endovascular probes for brain recording through micrometer-scale vasculature 的研究论文【2】。

该研究开发出了一种微型、超柔性的血管内神经探针，可以植入啮齿动物大脑中直径小于100微米的血管中。使用这一血管内神经探针，无需开颅手术，在不损伤大脑或血管的情况下测量大鼠大脑皮层和嗅球中的场电位和单单元峰值。此外，该探针还表现出长期的稳定性和最小的免疫反应。

2023年8月9日，张安琪博士为第一作者在 Science Advances 期刊发表了题为：Genetically targeted chemical assembly of polymers specifically localized extracellularly to surface membranes of living neurons 的研究论文【3】。

该研究开发了下一代基因靶向化学组装（GTCA）方法，通过高度定位表达辣根过氧化物酶（HRP），靶向原代神经元的质膜，具有最小程度的细胞内保留。通过这种方法可在目标细胞膜外特异性原位合成聚合物，并且这些神经元仍能存活且保持活力。此外，该方法具有普适性，很容易扩展到将多种不同材料结合到活体组织中特定细胞膜外表面，有望进一步实现下一代生物界面。

论文链接 ：

1. https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adk1050

2. https://www.science.org/doi/10.1126/science.adh3916

3. https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adi1870

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