一文介绍肝细胞癌免疫治疗中的并发症

肝细胞癌（HCC）是一种全球性常见癌症，也是癌症死亡的主要原因之一。HCC主要影响患有乙型或丙型肝炎或与肝炎相关的肝硬化人群，病因包括病毒感染、过度饮酒、非酒精性脂肪性肝炎或肝硬化。目前，索拉非尼和仑伐替尼等药物已被批准用于治疗不能切除的晚期HCC，尽管改善了生存率，但疗效尚不尽人意。

免疫检查点抑制剂（ICIs）是一类抗体药物，通过增强免疫应答来治疗晚期HCC。尽管ICIs疗效出色，但与之相关的不良事件（irAEs）需要谨慎权衡治疗风险和益处。在本文中，将列出代表性ICIs的不良反应，介绍其类型和频率，并提供在使用ICIs治疗之前所需的评估和发生不良症状时的处理建议。

临床试验中的不良事件

1.纳武利尤单抗

纳武利尤单抗是一种静脉注射的PD-1抑制剂，用于治疗晚期HCC。

在CheckMate 459试验中，纳武利尤单抗组的总不良事件发生率为70%，其中22%为3级或更高级别。最常见的治疗相关不良事件包括疲劳（15%）、瘙痒（13%）、皮疹（11%）等。较严重的不良事件主要是AST水平升高（6%）和腹泻（<1%）。与索拉非尼组相比，纳武利尤单抗组的严重不良事件明显较低。

在CheckMate 040研究中，纳武利尤单抗的不良事件发生似乎与剂量无关，包括12例3/4级的不良事件。与治疗相关的严重不良事件包括天疱疮、肾上腺功能不全和肝脏疾病。

2.纳武利尤单抗+伊匹木单抗

纳武利尤单抗可以与伊匹木单抗（一种CTLA-4抑制剂）联合使用（CheckMate 040）。在49名患者中，35人（94%）经历了治疗相关不良事件（trAEs），常见的trAEs包括瘙痒（45%）、皮疹（29%）、腹泻（24%）、甲状腺功能减退（20%）、疲劳（18%）、肾上腺功能不全（14%）和食欲减退（12%）。

值得注意的是，这项研究报告了一例与5级肺炎有关的治疗相关死亡事件。

3.阿替利珠单抗+贝伐珠单抗

阿替利珠单抗和贝伐珠单抗是注射用的抗体药物。阿替利珠单抗针对癌细胞表面的PD-L1，而贝伐珠单抗通过抑制血管内皮生长因子实现靶向治疗。这两者的联合应用旨在提高药物传递效果，可能减少免疫检查点抑制剂的剂量，从而降低毒性风险。

IMbrave150研究证实阿替利珠单抗+贝伐珠单抗是不可切除晚期HCC的一线治疗。在329名患者中，98%经历了治疗相关不良事件（trAEs），其中63%为3/4级，7%为5级。常见的trAEs包括高血压、疲劳、蛋白尿、肝炎、瘙痒等。

与索拉非尼组相比，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组上消化道出血更为频繁，需要在治疗前进行食管静脉曲张的内窥镜评估。此外，贝伐珠单抗还与心脏毒性、血栓性中风以及胃肠道穿孔的风险增加有关。

4.Tremelimumab+度伐利尤单抗

Tremelimumab是一种静脉注射的人源IgG2单克隆抗体，通过结合T细胞上表达的CTLA-4发挥作用，而度伐利尤单抗是一种静脉注射的人源IgG1单克隆抗体，靶向PD-L1。

在STRIDE研究中（HIMALAYA），388名患者中有294人（75.8%）报告了治疗相关不良事件（trAEs），其中100人（25.8%）属于3或4级。该研究报告了9例死亡病例（2.3%）。最常见的trAEs包括腹泻（26.5%）、瘙痒（22.9%）、皮疹（22.4%）、食欲减退（17.0%）、疲劳（17.0%）、发热（12.9%）、恶心（12.1%）、AST水平升高（12.4%）和甲状腺功能减退（10.3%）

临床试验中致命不良事件总结

• l 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗的329名患者中，有15人（4.6%）经历了5级不良反应，包括胃肠道出血、肺炎、脓胸等。

• l Tremelimumab+度伐利尤单抗试验中的388名患者中，有9人（2.3%）死亡，经历了严重不良事件，如重症肌无力、神经系统疾病、心肌炎等。

• l 纳武利尤单抗试验未报告5级治疗相关不良事件。

大型META分析中的不良事件

一项META分析包括了47个研究中的6472名HCC患者，发现83.4%的患者经历了任何级别的治疗相关不良事件，其中33%为3级或更高级别。

免疫相关不良事件的发生率为34%，其中9%为3级或更高级别。AST水平升高是最常见的治疗相关不良事件，而疲劳是主要的免疫相关不良事件。

在经历不良事件的患者中，18.8%接受了类固醇治疗，6.6%因不良事件中断了治疗。

免疫不良事件与疗效的关联性

irAEs与患者预后之间的关系研究结果不一致。有报道称，经历irAEs后，患者在无进展生存期（PFS）上有所改善，但在总体生存期（OS）方面差异不显著。

在大量患者的研究中发现，皮肤、胃肠和内分泌系统的irAEs与免疫治疗的疗效呈正相关，但其他器官的irAEs则不相关。对于接受抗PD-(L)1治疗的HCC患者，经历2级或更高级别的trAEs与提高的生存期和疗效相关。

典型案例是在阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗后，甲状腺irAEs的发生与更好的PFS、OS和ORR相关。然而，在使用类固醇治疗的患者中，类固醇的剂量和使用时间对生存期没有显著影响。

免疫不良事件的治疗

irAEs被认为是ICIs抑制免疫检查点而导致的，使自身反应性T细胞无法受控地攻击身体，就像在发挥抗肿瘤作用一样。因此，irAEs的治疗主要目标是抑制免疫系统。

首先，尽量停止ICI，尤其是对于3级或更高级别的严重irAEs。确定毒性级别很关键，因为治疗方法会根据级别的不同而有所变化。

对于经历1级症状且快速康复的患者，可以考虑重新尝试ICI。对于2级或更高级别的irAEs，可以考虑减少剂量，但即使减少剂量，irAEs仍可能发生。

一项研究发现，在经历了2级或更高级别irAEs的患者中，重新使用ICI导致43%的患者经历与之前相同的irAEs，13%出现新的irAEs。如果停止ICI或减少剂量后irAEs仍然持续存在，可能需要使用皮质类固醇治疗。

如果对类固醇没有反应，可以考虑使用免疫抑制剂。尽管罕见，但在致命的irAEs情况下，血浆置换已被证明能改善生存率。

总结

免疫治疗在不可切除的肝细胞癌中广泛应用。ICIs可能引发多器官的免疫相关不良事件。在开始治疗前了解可能的irAEs并进行器官评估非常重要。全面评估包括对多个系统的检查。

在晚期HCC中，ICIs与其他治疗方法联合应用较为成熟。尤其在使用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗时，由贝伐珠单抗引起的危险不良效应需要引起警惕。

虽然irAEs的发生时间难以预测，但医疗专业人员的早期检测很关键。处理irAEs的基本方法包括停用ICIs，使用皮质类固醇或其他免疫抑制剂，并考虑根据irAEs类型定制的特定治疗。

声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。

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