PD-1/PD-L1抑制剂疗效不尽人意？且看FGFR抑制剂如何破局

在检查点抑制剂([PD-1]或[PD-L1]药物)治疗期间或治疗后发生进展的fgfr改变的转移性尿路上皮癌患者中，FGFR抑制剂的疗效尚不清楚。最近，《新英格兰》杂志发表了一项全球性3期试验，在既往接受过一种或两种包括抗pd -1或抗pd - l1的治疗后发生进展，并且有易感FGFR3/2改变的转移性尿路上皮癌患者中比较了厄达替尼和化疗的效果。厄达替尼是已被批准用于治疗有易感FGFR3/2改变，并且在铂类化疗后发生进展的成人局部晚期或转移性尿路上皮癌。研究结果显示厄达替尼与化疗相比显著延长了总生存期。接下来，让我们通过本次试验，来一睹fgfr抑制剂究竟能与转移性尿路上皮癌擦出怎样的火花？

晚期尿路上皮癌的标准治疗

以顺铂为基础的化疗是新诊断的晚期和转移性尿路上皮癌的标准治疗。然而，超过50%的转移性尿路上皮癌患者不适合接受顺铂治疗，而接受化疗的患者通常在几个月内出现疾病进展。

PD-1或PD-L1抑制剂不尽人意

程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)和程序性死亡蛋白配体1 (PD-L1)抑制剂常用于不适合接受顺铂治疗的患者，用于铂类化疗后的维持治疗，或者用于复发性或难治性疾病的二线治疗。然而，只有约30%的转移性尿路上皮癌患者对PD-1或PD-L1抑制剂有应答。

Enfortumab vedotin是铂类治疗和PD-1或PD-L1抑制剂治疗后给予的标准药物。其他选择包括sacituzumab govitecan和单药化疗。合并症和既往治疗的残留毒性作用通常阻止患者接受后续治疗。在一项真实世界分析中，只有约30%的转移性尿路上皮癌患者在PD-1或PD-L1抑制剂停药后接受了抗癌治疗。抗pd -1或抗pd - l1治疗后的患者需要其他治疗方案。

尿路上皮癌中的FGFR

成纤维细胞生长因子受体(FGFR)编码基因的改变见于约20%的晚期或转移性尿路上皮癌(以及约36%的上尿路尿路上皮癌)，并且可能作为致癌驱动因素发挥作用。

FGFR抑制剂：厄达替尼

厄达替尼是一种泛成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂，被归类为口服选择性泛fgfr酪氨酸激酶抑制剂。已被批准用于治疗有易感FGFR3/2改变，并且在铂类化疗后发生进展的成人局部晚期或转移性尿路上皮癌。

一项2期、单组研究(BLC2001)纳入了铂类化疗后发生进展，且有易感FGFR3/2改变的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，结果显示厄达替尼组40%的患者达到了客观缓解。中位无进展生存期为5.5个月，中位总生存期为11.3个月。根据本研究，厄达替尼被批准用于治疗有易感FGFR3/2改变，并且在铂类化疗后发生进展的成人局部晚期或转移性尿路上皮癌。

THOR 试验：研究方案

THOR队列1试验在北美、南美、欧洲、大洋洲和亚洲23个国家或地区的121个研究中心进行。患者纳入标准如下:年龄≥18岁，患转移性或手术不可切除的尿路上皮癌，并且选择了FGFR3/2改变(突变或融合);美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分为0、1或2分(采用5分量表，评分较高表示失能较严重);充分的器官功能;以及在既往包括抗pd -1或抗pd - l1药物的全身性治疗期间或之后发生疾病进展;患者既往接受过不超过两线的治疗。

病人被随机分配在一个1:1比例接受21天的周期口服erdafitinib(8毫克每天用例指导剂量增加到9毫克14天)或研究者对化疗的选择每3周,直到疾病进展的发生或不可接受的毒性效果。

主要终点是总生存期，次要终点包括研究者判定的无进展生存期、客观缓解、缓解持续时间和安全性。次要终点还包括患者报告的结局(癌症治疗的功能评估-膀胱癌、患者对严重程度的总体印象和欧洲5维水平问卷相对于基线的变化。

THOR 试验：研究结果与结论

共计266例患者被随机分组:厄达替尼组136例，化疗组130例。中位随访时间15.9个月。厄达替尼组的中位总生存期显著超过化疗组(12.1个月vs. 7.8个月;HR，0.64;95%可信区间(CI)， 0.47 ~ 0.88;P = 0.005)。厄达替尼组的中位无进展生存期也超过化疗组(5.6个月对2.7个月;进展或死亡的风险比为0.58;95% CI, 0.44 ~ 0.78)。两组中与治疗相关的3级或4级不良事件发生率相似(厄达替尼组45.9%，化疗组46.4%)。厄达替尼组中导致死亡的治疗相关不良事件发生率低于化疗组(0.7% vs. 5.4%)。

在既往接受过抗pd -1或抗pd - l1治疗，并且有FGFR改变的转移性尿路上皮癌患者中，厄达替尼治疗与化疗相比显著延长了总生存期。

对安全性的探讨

厄达替尼的安全性与之前的BLC2001研究一致。研究者进行了眼科检查，以检测中心性浆液性视网膜病变，这是接受FGFR抑制剂治疗的患者关注的不良事件。大多数中心性浆液性视网膜病变病例在临床截止日期前消失。剩下的都是1级。厄达替尼组42.2%的患者发生了中心性浆液性视网膜病变以外的眼部疾病，最常见的是干眼和结膜炎。患这些疾病的患者百分比与BLC2001研究中观察到的相似。厄达替尼的安全性不同于其他治疗方案，如抗体-药物偶联物(可导致神经病变、严重皮肤不良反应和骨髓抑制)和化疗(可导致骨髓抑制)。

研究结果的临床意义与未来展望

对根据FGFR改变定义的亚组进行的分析受到试验人群中无FGFR2改变这一限制，但这反映了FGFR2改变在尿路上皮癌中罕见这一事实。根据目前的知识，FGFR3突变和融合是尿路上皮癌发生过程中的早期事件。对原发肿瘤样本的检测应足以检测出FGFR3改变。虽然本试验纳入的大多数患者有可用于检测的原发肿瘤样本，但可使用原发或转移性肿瘤样本。

在本试验中，在抗pd -1或抗pd - l1治疗后有FGFR改变的晚期或转移性尿路上皮癌患者中，厄达替尼与标准化疗相比显著延长了总生存期。厄达替尼在有FGFR改变的转移性尿路上皮癌患者中的总生存期获益支持对转移性尿路上皮癌患者进行FGFR改变的分子检测。

声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。

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