免疫疗法能否治疗高危口腔癌前疾病，以防止进展为口腔鳞状细胞癌?

增殖性疣状白斑(PVL)是一种具有向侵袭性口腔鳞状细胞癌(OSCC)转化高风险的侵袭性口腔癌前疾病，目前尚无治疗方法可影响其自然史。最近JAMA肿瘤学报道的一项关于PVL免疫格局的研究揭示了富含细胞毒性t细胞的微环境，为研究免疫检查点疗法提供了强有力的理论基础。研究者使用PD-1抑制剂纳武利尤单抗治疗33例高危口腔增生性疣状白斑患者，结果显示，病变大小和不典型增生程度不同，治疗后病变消退不同。这意味着在这项针对高危口腔癌前疾病的免疫检查点治疗试验中，纳武利尤单抗显示出潜在的临床活性。接下来，让我们通过此次研究来具体了解口腔白斑这种癌前病变以及相应免疫疗法的功效。 

01何为口腔白斑

口腔白斑是指在排除其他疾病的情况下，具有不同癌症风险的白色斑块，影响全球多达5%的人口，但只有一小部分白斑病变会发生恶变。上皮异型增生程度、病变大小和吸烟史均影响转化率。增殖性疣状白斑(Proliferative verrucous leukoplakia, PVL)是一种侵袭性的亚型，每年的恶变率超过10%，以累及多个口腔亚部位的异质性或疣状病变为特征。迄今为止，尚无任何疗法被证明可以改变这种严重口腔癌前疾病的自然史，这反映出严重的医疗需求未得到满足。

02对PVL进行免疫治疗可行吗？

PVL是白斑的一种不常见变异型，发生于不到1%的成人，其侵袭性强，治疗困难，主要原因是病变不均匀、多灶性，组织学特征为波纹状角化过度和疣状增生伴不同程度的不典型增生。

对免疫环境的研究导致了抗程序性细胞死亡1蛋白(PD-1)治疗复发/转移性头颈部鳞状细胞癌的关键试验。研究者之前的回顾性研究揭示了ppvl中富含细胞毒性t细胞的免疫微环境14。这些发现，以及在肺癌前病变背景下的免疫监测研究和在临床前模型中进行的各种免疫-肿瘤学干预，为研究口腔癌前疾病中PD-1/PD-1配体1 (PD-L1)轴阻断提供了强有力的理论基础。在此，研究者报告了(据研究者所知)第一项在高危PVL患者中评估预防性抗pd -1治疗的安全性和临床活性的试验。

研究人群与干预

这是在马萨诸塞州波士顿的Dana-Farber癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)进行的一项开放标签、单组2期试验。根据以下任一标准定义的高危口腔白斑患者符合入选条件:PVL伴多灶性(≥2)、相邻病变≥3 cm或单个病变最大直径≥4 cm(2-3-4规则)伴上皮不典型增生(任何程度);PVL累及口腔4个象限;•至少有1个局限性白斑伴中度不典型增生，或有手术指征但不可行或患者拒绝手术的红白斑。患者年龄≥18岁，美国东部肿瘤协作组体能状态评分≤2分。

签署书面知情同意书后，参与者在一个28日周期的第1日接受纳武利尤单抗(480 mg静脉给药)治疗，共4个周期。除非用于免疫相关毒性管理，否则禁止使用免疫抑制药物和超过每日20 mg泼尼松等效剂量的皮质类固醇。

研究结果

2019年1月10日至2021年12月13日，本试验纳入了33例患者。所有患者均开始接受方案治疗，并被纳入分析。年龄中位数(范围)为63(32-80)岁，女性占略微多数(18[55%])，许多人吸烟(16[48%])。8人(24%)有手术治疗的早期OSCC病史。入组前患头颈癌的患者的中位(范围)无病间期为10.5(0.3 ~ 195.0)个月。患者接受的中位治疗周期为4个(12%的患者接受的治疗少于全部4剂)。

12例患者(36%)(95% CI, 20.4% ~ 54.8%)的最佳总体缓解为MR或PR, 3例(9%)的综合评分降低超过80%。在个体患者中，2例(6%)的至少1个靶病变完全消退。16例(48%)有SD, 4例患者(12%)的最佳应答为PD。在获得最佳应答的PD患者中，3例在治疗结束时活检发现的靶病变中发生OSCC，另1例出现颊侧牙龈靶病变的发育不良严重程度增加，导致综合评分增加20%以上。无患者发生CIS。另有6例获得除PD以外最佳应答的患者后来发展为OSCC;值得注意的是，9例发生OSCC的患者中有6例有早期OSCC病史，12例有反应的患者中有3例(25%)后来发展为OSCC。发生OSCC事件的9例患者中，从试验注册到首次发生OSCC事件的中位(范围)时间为6.6(1.3 ~ 24.3)个月，从末次给药到发生OSCC的中位时间为3.7个月。9起事件中有8起发生在靶病变。

中位(范围)随访21.1(5.4-43.6)个月时，中位CFS未达到(NR) (95% CI, 24.3个月至NR)， 2年CFS为72.8% (95% CI, 52.6%-85.5%)。共有9起CFS事件(27.3%)，无死亡事件(均为OSCC事件)。除了早期OSCC病史(风险比，13.53。既往诊断为口腔癌的患者的中位CFS为1.3个月(95% CI, 6.2-12.1)，而无OSCC病史的患者，中位CFS未达到。

不良反应

疲劳是最常见的AE(18例[55%])，其次是口腔疼痛(11例[33%])和腹泻(9例[27%])。7例患者(21%)发生了3 ~ 4级AE，这些AE后来消退。1例无心脏病史的患者在第1周期后进行半程马拉松后出现非典型胸痛，并出现肌钙蛋白T水平升高。心脏检查明确了对免疫相关性心肌炎的低怀疑，患者恢复了治疗。2例患者发生免疫相关性肝炎。1例患者在完成治疗后5个月发生免疫相关性结肠炎。

试验结论

这项免疫检查点治疗癌前非随机临床试验达到了预设的缓解终点，提示纳武利尤单抗在高危PVL中具有潜在的临床活性。研究结果确定了免疫基因组关联，为未来对这一难以研究的医疗需求未得到满足的癌前疾病开展的试验提供了信息。

对安全性的探讨

这项ICT试验的一个主要问题是安全性，因为研究者治疗的是无口腔癌记录的患者。经常报告的不良反应与之前的头颈癌研究人群更广泛地一致。研究者观察到3 ~ 4级ae有一些增加(21.2%)，但研究者允许患者有自身免疫病病史，并且所有较高级别ae均及时消退，无死亡病例。考虑到狭窄的治疗风险-获益比，研究者需要仔细权衡这些结果与潜在的临床疗效。03试验带来的意义与未来展望

研究者报告了第一个(据研究者所知)非随机临床试验，在癌前疾病患者中，特别是在高危口腔癌前疾病患者中，ICT以减缓向OSCC的进展。本试验达到了主要缓解终点，但病变完全消退的患者很少。使用免疫疗法治疗高危口腔癌前病变患者的其他研究正在进行中。认识到在癌前试验中测量治疗结局的局限性和复杂性，研究者首次证明了在高危癌前人群中使用ICT的潜在临床活性和可接受的安全性。下一步将考虑更大规模的精准免疫治疗随机临床试验，将CFS作为主要结局，并根据既往接受治疗的早期OSCC病史和9p21.3缺失进行分层。声   明：   本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。  

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