GSK：PFS达主要终点，BCMA ADC能否通过联合疗法绝处逢生？

2023年11月27日，葛兰素史克（“GSK”）公布了头对头 III 期DREAMM-7试验分析的积极结果，该试验评估 Blenrep (belantamab mafodotin)作为复发或难治性多发性骨髓瘤（RR MM）的二线治疗药物的疗效。

该试验达到了无进展生存期(PFS)的主要终点，显示Blenrep联合硼替佐米+地塞米松(BorDex)，与Daratumumab （达雷妥尤单抗，抗CD38单抗）+ BorDex(复发/难治性多发性骨髓瘤的现有护理标准)相比，显著延长了疾病进展或死亡的时间。中期分析的结果将在即将召开的科学会议上公布，独立数据监测委员会 (IDMC)建议提前进行非盲试验。

关于DREAMM-7

DREAMM-7 III 期临床试验是一项多中心、开放标签、随机试验，评估 belantamab mafodotin 联合硼替佐米+地塞米松 (BorDex) 与达雷妥尤单抗和 BorDex 联用，治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RR MM）患者的疗效和安全性。  

总计 494 名受试者以1:1 的比例随机接受上述药物治疗，入组前接受过至少一种多发性骨髓瘤治疗，且在最近一次治疗期间或之后有记录的疾病进展。研究主要终点是无进展生存期；关键的次要终点包括总生存期、缓解持续时间和通过下一代测序评估的最小残留疾病阴性率。

关于Blenrep

Blenrep是一种新型人源化Fc-改造过的抗BCMA单抗与细胞毒制剂MMAF通过非裂解链接子偶联而成的ADC药物。该药物通过抗BCMA单抗靶向结合MM细胞表面的BCMA，之后迅速被MM细胞内化，在溶酶体中降解并在MM细胞内释放出非渗透性的MMAF发挥作用。此外，Blenrep还能诱导NK细胞介导的ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用），同时诱导巨噬细胞介导ADCP（抗体依赖性细胞介导的吞噬作用）。2020 年8 月5 日，FDA 加速批准Blenrep 用于末线复发或难治性多发性骨髓瘤的成年患者，这些患者之前至少接受过四种治疗，包括抗CD38 单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂。  

Blenrep 结构  

Blenrep的获批，是基于DREAMM-2研究的6个月初步结果，该研究纳入了患有RR MM的患者，这些患者尽管接受了标准治疗，但病情仍在恶化。在研究中，接受中位既往7线治疗的患者（n=97）中，Blenrep的总缓解率（ORR）为31%（97.5% CI；21-43）；6个月分析时尚未达到中位缓解持续时间（DOR），73%的缓解者的DOR等于或大于6个月。

然而2020年11月，GSK 宣布在评估Blenrep 单药与泊马度胺联合低剂量地塞米松（PomDex）的RR MM 疗效的DREAMM-3试验结果未达到临床终点。

DREAMM-3是一项开放标签、随机、头对头、优势3 期研究，评估了Blenrep 单药治疗、泊马度胺联合低剂量PomDex的疗效和安全性。在该试验中，PFS 主要终点显示危险比（HR）为1.03（95%CI:0.72，1.47）。观察到Blenrep 治疗组中位PFS 更长（11.2 个月 vs 7 个月）。次要终点包括ORR、DOR、总生存期（OS）。Blenrep 治疗组ORR 为41%，PomDex 治疗组为36%。与PomDex相比，Blenrep 治疗显示出更深的缓解率（非常好的部分缓解或更好缓解[VGPR]：25% vs 8%）。

在初步分析时，OS仅达到37.5%的整体成熟度。Blenrep和PomDex的中位OS 分别为21.2 和21.1 个月，HR 为1.14（95%CI：0.77，1.68）。整体来看，Blenrep稍优，但并不具有统计学意义。同月，GSK 宣布应FDA要求，撤销Blenrep的美国上市许可的程序。该要求是基于先前宣布的DREAMM-3III 期验证性试验的结果，该试验不符合FDA 加速批准法规的要求。  

尽管如此，公司仍继续该药物的试验计划；本次中期分析是在一个监测小组的建议下进行的，进一步透露Blenrep或在未来，将以联合用药的方式重返市场。  

关于靶向BCMA ADC

B 细胞成熟抗原（BCMA）是一种III 型跨膜糖蛋白，属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）家族成员。其编码基因为位于16 号染色体短臂的TNFRSF17，由3个外显子和2 个内含子组成。BCMA 蛋白N 末端含有6 个半胱氨酸的保守序列，人源BCMA 有四种天然剪接变体，可完成与不同受体的结合并传导对应细胞内结构域信号。  

BCMA 蛋白结构组成及指导基因  

BCMA 的配体主要为BAFF和APRIL。BCMA 与B 细胞活化因子BAFF 结合后，将活化经典及非经典NF-κB 通路和JNK 信号通路，导致抗凋亡蛋白表达上升，促凋亡蛋白的表达下降，使得浆细胞数量异常上升。APRIL 对BCMA 的结合亲和力相较BAFF更高，主要由骨髓（BM）基质细胞、破骨细胞和巨噬细胞在BM 中以旁分泌方式分泌。BCMA 与APRIL 结合后，免疫检查点表达水平上升，导致免疫抑制的骨髓微环境形成，此外，研究表明MM 细胞可刺激破骨细胞产生更多的APRIL，进一步增强微环境免疫抑制。  

BCMA 信号通路  

据不完全统计，目前在研的靶向BCMA药物约230余种，种类涵盖ADC、双抗、CAR-T等；其中CAR-T是该靶点研究最火热的赛道，主要适应症为多发性骨髓瘤，少数管线覆盖B 细胞淋巴瘤、浆细胞白血病等浆细胞导致的常见血液病，此外还覆盖AL 淀粉样沉淀、视神经脊髓炎等。  

除Blenrep外，早在2021年4月，阿斯利康就宣布停止了BCMA ADC药物MEDI2228在多发性骨髓瘤中Ⅱ期临床的开发，原因就在于显示了视力损害等不良事件。此外，安进也停止开发一款处于Ⅰ期临床的BCMA-ADC候选药物AMG 224，而且还停止了AMG 420、AMG 701两款BCMA双抗药物。

目前，全球在研的靶向BCMA ADC近10种，仅有Heidelberg Pharma的HDP-101、BMS和Sutro Biopharma合作研发的CC-99712等少数几款药物。  

关于多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤（MM）是血液系统的第二常见恶性肿瘤，血液瘤中发病率仅次于弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，约占血液系统恶性肿瘤的10%。目前它仍然是一种无法治愈的血液癌症，几乎所有患者会出现复发并且需要接受后续治疗。随着疾病的进展，每次复发的侵袭性增强，而新疗法获得的缓解期逐渐缩短。 根据弗若斯特沙利文数据，从发病年龄上看，MM 属于老年病，在美国的诊断中位年龄为70 岁，在中国的诊断中位年龄为60 岁；从发病人群看，MM发病存在明显的地区差异，欧美地区发病率高于中国。MM 确诊后生存时长与确诊时年龄呈反比，根据美国一项真实世界研究数据，当确诊年龄在65 至75 之间时，近半数患者可存活至五线治疗；70%以上确诊年龄65 岁及以下的患者群体可存活至经历五线及以上治疗。 MM 治疗线数及对应mPFS 目前MM 的靶向治疗主要包括免疫调节剂 (IMiDs)、蛋白酶体抑制剂 (PI) 及CD38 单抗；其中强生的达雷妥尤单抗 (CD38) 的获批适应症已经涵盖全线MM，然而达雷妥尤单抗用于后线。此外已获批的两款CAR-T，BMS/蓝鸟生物的 Abecma与强生/传奇生物的西达基奥仑赛 ，也为MM患者带来曙光，尤其西达基奥仑赛，97.9％ 的 ORR 和 82.5％ 的 sCR 是靶向治疗难以超越的数字，但鉴于目前CAR-T高昂的费用与可能的不稳定性，MM 的临床主要治疗方案仍为靶向治疗。 据统计，全球MM 患病人数由2016 年的41.2 万人增长至44.1万人，复合年增长率为2.1%。预计患病人数至2024 年将增加至52.7 万人，至2030 年增加至66.3万人。由于中国老龄人口的快速增加，我国MM患者人数呈快速增长的趋势，MM 患病人数由2016 年的6.9 万人增长至2019 年的10.2 万人，预计到2024年MM 患者人数将达到16.7 万人，到2030 年进一步增至26.6 万人。

参考资料  

1、公司官网

2、东北证券、兴业证券

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