大肠埃希菌外膜囊泡对乳腺癌细胞增殖及荷瘤小鼠肿瘤生长的影响

关键字：细菌外膜囊泡；乳腺癌；细胞周期；抑瘤作用

乳腺癌是女性易发且较为常见的恶性肿瘤，是全世界女性癌症死亡的第二大原因。传统的乳腺癌治疗方法效果不够显著，使得新的癌症治疗策略有待继续开发。相关研究表明，微生物疗法或将能够为目前常规癌症疗法无法满足的临床需求提供全新的解决方案，如细菌介导的癌症疗法（bacteria-mediated cancer treatment，BMCT）已应用于临床诸多恶性肿瘤领域。研究显示，多种细菌［如大肠埃希菌（Escherichia coli，E.coli）］具有天然的肿瘤细胞杀伤能力，可诱导肿瘤细胞发生凋亡或使细胞增殖受到抑制，还可进入肿瘤区域通过细胞增殖来减少氧气和营养供应以形成坏死区域，使瘤区中心的肿瘤细胞死于饥饿和窒息，从而表现出良好的抗肿瘤效果。然而，细菌在肿瘤区域定植后发生的不可控制的大量繁殖会引发机体脓毒血症、感染性休克等较多不良反应，因此BMCT在临床上的应用仍存在巨大挑战。

 细菌外膜囊泡（bacterial outer membrane vesicle，OMV）是由细菌释放的纳米颗粒。相较于细菌，OMV不可自主复制且具有更高的剂量可控性与生物安全性，同时其主要携带有亲本细菌的外膜蛋白、周质等成分，在功能上与亲本细菌具有相似性。来自重庆医科大学的研究人员提取了大肠埃希菌外膜囊泡（Escherichia coli outer membrane vesicle，E.coli-OMV），并探讨E.coli-OMV在体外对小鼠4T1乳腺癌细胞增殖的影响，在体内对BALB/c-4T1荷瘤小鼠肿瘤生长的抑制作用。

 E.coli-OMV对小鼠肿瘤组织PCNA、CyclinD1蛋白表达的影响

通过体外实验发现，E.coli-OMV可以抑制小鼠4T1乳腺癌细胞的增殖，且抑制效果呈现时间-浓度依赖性；体内实验显示，E.coli-OMV对BALB/c-4T1荷瘤小鼠肿瘤生长的抑制效果显著，表现为肿瘤体积、质量均有下降，且小鼠40 d存活率增加，表明E.coli-OMV具有良好的抗肿瘤活性。结合流式细胞术和免疫组织化学染色的结果，提示E.coli-OMV的抑瘤作用与其对细胞周期的调控作用相关。

真核细胞完成正常的有丝分裂需要细胞周期的有序进行，这一过程离不开各种细胞周期蛋白和相关因子的调控。当细胞处于G0/G1期时，大量表达的PCNA可为DNA复制做准备，而后CyclinD开始表达以保证细胞从G0/G1期向S期的正常转化，进而推进细胞周期循环完成有丝分裂。在此过程中，细胞任一时相的异常都可能导致细胞增殖失调，这是肿瘤发生与无限制增殖恶化的主要原因之一。因此，恢复细胞周期蛋白和各级调控因子对细胞周期的正常调控，阻断肿瘤细胞增殖是当前抗肿瘤研究的重要策略。在此研究中，E.coli-OMV可使4T1细胞周期停滞在G0/G1期，同时能够抑制增殖相关蛋白PCNA和周期相关蛋白CyclinD1的过量表达，使得肿瘤细胞的分裂增殖减缓，从而抑制了小鼠肿瘤的生长。这也证明了E.coli来源的OMV具有良好的抗肿瘤作用，且初步证明其对细胞周期存在抑制作用。这将为基于微生物疗法的临床肿瘤治疗提供新的思考。

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