打破罕见靶点，新一代RET抑制剂获孤儿药称号

近日，科伦博泰的新一代选择性RET抑制剂 (SRI) EP0031/A400获得了美国食品药品监督管理局(FDA)授予的孤儿药资格认定，用于治疗RET融合阳性实体瘤。

在2023年ASCO年会上，广东省人民医院肿瘤医院院长周清教授以口头报告形式分享了科伦博泰新一代选择性RET抑制剂A400的Ⅰ期临床研究数据。该研究专注于晚期实体瘤患者，患有RET基因改变，为I/II期临床研究。研究分为剂量递增(6个剂量组,10mg-120mg,QD)和剂量拓展(60mg/90mg,QD)两个部分，共纳入109例患者。60mg和90mg剂量组中，有96名患者，其中69例为非小细胞肺癌(NSCLC)，24例为甲状腺髓样癌(MTC)。

初步疗效方面，90 例接受A400治疗的RET变异肿瘤患者中，在所有肿瘤类型和剂量（40～120 mg QD）下的确认客观反应率（ORR）为 60%，疾病控制率（DCR）为 94%。在90 mg剂量下，ORR为63%，DCR为95%。

研究对NSCLC患者进行数据分析。结果显示26例初治NSCLC患者中，ORR为80.8%，DCR 96.2%；33例经治患者中，ORR 69.7%，DCR 97.0%。

值得注意的是，A400在脑转移患者和经第一代SRI治疗后耐药的患者中展现出初步的治疗潜力:在6例基线具有可测量脑部病灶患者中，5例患者的脑部病灶缩小超过30% (5例均未受过放疗)，其中3例患者的脑部病灶完全消失。

对于接受过一代SRI治疗的患者，A400显示出优异疗效。7例一代SRI经治患者中，5例具有客观反应。

据估计，大约2%的实体瘤可能是由RET突变和重排引起的。RET基因融合在肺癌相对少见，发生率仅约1%-2%。针对RET基因融合非小细胞肺癌，国内目前已获批两款RET抑制剂，分别是普拉替尼和塞普替尼。

普拉替尼（BLU-667）

普拉替尼是一种口服、每日一次的强效高选择性RET抑制剂。中国国家药监局已批准普拉替尼用于治疗既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者，需要系统性治疗的晚期或转移性RET突变型甲状腺髓样癌成人和12岁及以上儿童患者，以及需要系统性治疗且放射性碘难治（如果放射性碘适用）的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌成人和12岁及以上儿童患者。近日，其扩展适应症已获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于RET基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的一线治疗。

塞普替尼（LOXO-292）

塞普替尼适应症包括治疗转移性RET融合阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者;以及需要全身治疗(需要口服或注射)的晚期或转移性RET突变甲状腺髓样癌的成人和12岁以上儿童患者;此外，对于需要全身治疗而且放射碘治疗抵抗的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌成人和12岁以上儿童患者也适用。

在LIBRETTO-431研究中，塞普替尼在一线治疗RET融合NSCLC患者中展现了优秀的PFS和ORR数据。相较于对照组，塞普替尼组的中位PFS从11.2个月提升至24.8个月，增幅超过一倍，且超过2年。在缓解方面，塞普替尼组ORR高达84%。对于脑转移的患者，ORR达到了82%，显示了其在颅内抑制活性及对脑转移方面优秀的预防作用。，更多LIBRETTO-431研究数据还会在接下来的ESMO ASIA大会中公布。

SY-5007

在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，首药控股公布了SY-5007在中国晚期RET阳性实体瘤患者中开展的首次人体1期、剂量递增和剂量扩展研究结果。数据显示，SY-5007在晚期RET融合阳性NSCLC和RET突变甲状腺髓样癌（MTC）患者中观察到初步抗肿瘤活性，且耐受性良好。

在50例可评估患者中，总缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为62.0%和94.0%。29例患者（24例NSCLC，4例MTC）接受SY-5007 160 mg每日两次治疗，28例疗效可评估患者中的27例（96.4%）显示肿瘤消退，ORR和DCR分别为72.4%和89.7%。对于NSCLC患者，ORR和DCR分别为75.0%和91.7%。

TPX-0046

2019 年的 ESMO 大会上，Turning Point 公司公布了其在研新药：TPX-0046是一种新一代的高效、选择性RET/SRC抑制剂。TPX-0046不管是结构还是机理都区别于普拉替尼和塞普替尼。该药物在SWORD试验中显示出对未经治疗患者和已发生溶剂前沿突变的住院患者均具有临床治疗效果，对耐药突变细胞生长也有有效抑制。

SWORD试验发，未接受过RET靶向药物治疗的患者中，5例中有4例肿瘤缩小；接受过TKI预治疗的患者中，9例中有3例肿瘤消退。TPX-0046通过新靶向通路有效抑制RET融合、减少突变发生，并且还可以避免常见类似药物的心血管毒性。同时试验中最常见的治疗紧急不良事件是1级或2级头晕，从而可见药物安全性较好。

APS03118

志健金瑞在2022年美国癌症研究协会（AACR）年会上首次披露了其正在研发的第二代RET抑制剂APS03118的临床前研究结果。APS03118是一种口服的、高选择性的第二代RET抑制剂，具有治疗RET耐药突变的潜力，同时对初治患者也有抑制耐药突变发生、提高药物效果、进一步提升临床疗效的潜力。该药物已经获得美国FDA授予的快速通道资格，有望为原有的标准治疗方案带来重大突破。

在此之前，针对RET融合和突变常见治疗手段包括RET靶向治疗、免疫治疗和化疗。在RET靶向治疗中，多靶点药物如凡德他尼（Vandetanib）、卡博替尼（Carbozantinib）、舒尼替尼（Sunitinib）虽然抑制了RET靶点，但同时也抑制其他激酶，导致靶向性不强，效果有限。随着对靶点的深入研究，RET抑制剂成为备受关注的治疗方式，越来越多的临床研究展现出卓越的成果，有望继EGFR 和 ALK 之后，在靶向治疗领域迎来新的里程碑。

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