从质疑中坚定步伐，遗传疾病终结者的下一个十年之约

基因治疗领域存在众多具有意义的历史时刻。1970年，替换和修复单个的致病基因的基因治疗的概念初次问世；1990年，Ashanti De Silva成功进行了第一次基因修饰实验；2012年，欧洲批准全球首个针对基因疾病的基因疗法—Glybera；2017年FDA批准全球首款CAR-T疗法Kymriah......

而在2023年，最具里程碑的时刻莫属基于CRISPR的基因编辑疗法Casgevy在英获批上市。这是全球范围内首款获批上市的CRISPR基因编辑疗法，指向镰状细胞病和输血依赖型β地中海贫血。该疗法的批准不仅为试验走向临床打开了“新窗口”，还以“上帝之手”之姿为全球百亿患者带来了治疗希望。

从最初发现CRISPR技术在真核细胞中的应用，到开发出Casgevy，只用了约10年时间。同时，这一变革性力量在时间界限上也实现了科学研究从原创基础研究到临床应用的飞跃。

但随着Casgevy的获批上市，并未完全驱散笼罩在国内基因编辑疗法头顶的阴霾。从伦理、安全性、价格等围绕着基因编辑的质疑声仍未停止。

即便如此，仍有众多biotech们在声声质疑中走出了坚定有力的步伐，为无药可医的遗传疾病患者带来了丝丝曙光。

01下一个十年

在基因编辑疗法获得了前所未有的成功背后，仍有部分人并不看好基因编辑领域。

其原因无外乎以下几点：

一，伦理及安全性。正如任何新技术的出现一样，使用CRISPR有其危险和伦理问题。其中最著名的莫过于2018年贺建奎试图编辑人类胚胎，从而使婴儿对HIV病毒产生抗性，但结果被判刑三年。

目前的基因编辑技术有ZFNs技术、TALENs技术、CRISPR/Cas9技术和碱基编辑（base editing）及引导编辑（prime editing）技术。

在面对基因编辑技术可能改变人类的基因组成，并对人类生命和生物安全产生不可预测的影响时，这些都是必须解决的正常校准问题。

其中CRISPR／Cas9技术的优势是应用范围广泛，基因编辑效率更高，操作简便，费用低廉。自2012年问世以来，学术界对CRISPR/Cas9对人类疾病尤其是遗传性疾病从根本上治愈寄予厚望，但同时其脱靶效应导致的潜在致癌风险也一直备受关注，也是其未来广泛应用的最大障碍之一。 但为了保障研究和临床应用的基因编辑细胞的安全性，在克隆扩增和长期离体培养之前，研究者主张使用全基因组范围覆盖的检测技术例如OGM对CRISPR-Cas9基因编辑工艺进行评估，以评估确认编辑后细胞克隆的基因组完整性。

不仅医学界有此类伦理矛盾，在快速发展的人工智能时代，AI因其可能被用于监视和操控个人的行为和思想，从而侵犯个人隐私和数据权力，因此也处于严格的伦理审视之下。

但高风险作为现代科学技术不断发展的内生属性，古往今来对于未知科学技术的的探索均是与不确定相挂钩的。没有吃螃蟹的人就没有医学上的进一步突破，打不破刻板印象就无法改变游戏规则。

二，价格。基因编辑疗法号称“一次治疗，终身治愈”，但一次治疗的价格即便是支付能力最高的美国也多少有点吃不消。在2023年美国天价药物TOP10的榜单中，基因治疗药物霸榜6位。

传奇生物的Carvykti在美国定价为46.5万美元（约合人民币332.5万元），而在国内已上市CAR-T产品中，目前定价最高的为药明巨诺瑞基奥仑赛注射液，为129万元。

但以一次治疗的价格与慢性药物比较对于基因编辑疗法是不绝对公平的。若该药物能够增加患者10年、20年的寿命，平均到每一年、每一天的用药费用也同样可以接受。以Casgevy为例，假如一次200万美元的治疗费用能够使患者永久解除输血依赖，对于支付者是一个较为划算的价格。

另外，成本问题不止是基因编辑疗法所需要面对的问题。几十年前的第一个抗体OKT-3，被美国人称为“分娩的阵痛”，很大一部分原因来自于它的成本极高。但随着整个产业的发展，价格问题逐渐就被时间解决了。

所以或许在下一个十年中，技术在时间的沉淀中，会逐渐解决成本这一问题。

三，技术。在接下来的十年中，解决的不仅是成本的问题，还有基因编辑的技术问题。

目前，基因编辑技术可以分为体外和体内，体内基因编辑技术难度高于体外。其中CRISPR/Cas9技术正在不断革新基因组编辑领域。

就在11月23日，麻省理工科学家们利用FLSHclust算法在CRISPR–Cas9宝库中发现精准基因组编辑技术，在六种类型的CRISPR系统之外发现第七类Ⅶ，意味着新的基因编辑工具的发现，能够寻找不同物种中的其他类型的蛋白质，对推动基因工程具有重大意义。

通过FLSHclust算法对三个主要的公共数据库进行挖掘，从中识别出了188种新型CRISPR系统，并对其中4个系统进行了详细表征，这些新系统可能被用来编辑哺乳动物细胞，其脱靶效应比目前的CRISPR-Cas9系统要少，也有可能在被用于诊断或用来记录细胞内部活动。

这项研究也提示我们，该研究发现的CRISPR相关系统代表着与RNA指导机制相关的多样化生化活动的未开发宝库，具有巨大的生物技术发展潜力。

这也同时表明，随着基因编辑技术的不断进步，基因编辑疗法的未来也一片光明。

02剑指临床缺口

在基因编辑疗法的唱衰声中，仍能看到小部分biotech们逆势而上。

作为主要针对罕见遗传性疾病的基因编辑疗法，在之前一文中《MNC扎堆，给予药企无限想象空间的重磅市场》提到，罕见病领域具有广阔的未被满足的临床需求，由于致病机理明确，更容易寻找到突破口，进而催生重磅炸弹。

尧唐生物就是其中一家极具潜力的mRNA药物和基因编辑药物的高科技生物技术公司。其进展最快的产品管线项目之一为YOLT-101，适应症为家族性高胆固醇血症（FH）。

FH作为一种以胆固醇代谢异常为特征的常染色体显性遗传病。患者往往从出生始就出现胆固醇代谢紊乱，极大的增加了患者早发动脉粥样硬化性心血管疾病的风险。

前不久，在AHA23上，Verve生物公司称首次使用单碱基编辑（Base Editor）注入到人体中后，成功解决高胆固醇这样的常见疾病。其中高剂量组患者的LDL-C最多减少55%，且效果持续了至少180天。研究团队表示，这一单次治疗的效果可能持续一生。

而Verve早在之前就颇受礼来看重，今年6月，礼来宣布与Verve开展独家合作，重点推进Verve针对脂蛋白(a)（LP（a））的临床前“体内基因编辑疗法”，足以看出礼来对Verve的发展管线的认可度。

同样以着重发展以碱基编辑为代表的新一代基因编辑工具的尧唐生物，通过多样的基因编辑策略选择，全面实现基因删除、替换、插入等多种功能， 并通过高通量的全新编辑工具挖掘和高通量分子进化平台，实现基因编辑工具的快速迭代，提高基因编辑效率以及安全性。

SUMMARY

小结

虽基因编辑疗法不会成为全球范围内的主流疗法，但对于某些无药可医的遗传性疾病患者则是救命的最后一根稻草。

只要仍有未被满足的临床需求，就有科学家与药企们努力的背影。在上一个十年中CRISPR技术在时间限制上实现了质的飞跃，相信在下一个十年中，CRISPR基因编辑技术更能够实现在其他维度限制上的进一步突破!

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