学术前沿｜ Gut：吉大一院吕国悦教授团队重新认识血脂和降脂药与胆石症的因果关系

导 读

继2022年4月在Hepatology上首次揭示血清胆固醇的降低能升高胆石症的风险，以及于2023年4月在Chinese Medical Journal上首次排除胆囊切除和结直肠癌风险后，eGastroenterology主编、吉林大学第一医院器官移植中心主任、普通外科中心主任吕国悦教授团队开展更为深入细致的研究，系统评估四项重要血脂指标和胆石症的因果关系，首次揭示了血清胆固醇以及甘油三酯和胆石症风险的非线性关系，并指出使用他汀类药物可以预防胆石症。相关研究成果以“Novel insights into causal effects of serum lipids and lipid-modifying targets on cholelithiasis”为题，于2023年11月发表于消化病学知名期刊Gut上。具体研究思路如图1所示：

注释：图A表示前瞻性队列研究部分，共纳入482510个研究对象，TC代表血清总胆固醇，HDL-C代表高密度脂蛋白，LDL-C代表低密度脂蛋白，TG代表甘油三酯。图B代表孟德尔随机化部分，其中第一部分示意图代表孟德尔随机化的三条假设，第二部分代表孟德尔随机化设计，主要包括传统双样本孟德尔随机化、多变量孟德尔随机化、药物靶点孟德尔随机化以及非线性孟德尔随机化。

来源：原文图1    

利用前瞻性队列研究血脂和胆石症的风险

该部分研究发现，血清HDL-C和血清LDL-C和胆石症风险是线性负相关，血清胆固醇和血清甘油三酯和胆石症则存在显著的非线性关系。随后研究者在非线性的拐点分别把血清总胆固醇截为2段，将血清甘油三酯截为3段。在-2.5 SD （2.84 mmol/L）至 1.0 SD （6.84 mmol/L）范围内，随着血清总胆固醇升高，胆石症风险是降低的，但是不同分段内的降低效应有区别。然而在-2.5 SD （0.42 mmol/L）至 1.0 SD（2.57 mmol/L）范围内，随着血清甘油三酯升高，胆石症风险也是升高的。与此同时，血清总胆固醇和血清甘油三酯彼此还是胆石的独立风险因素。具体内容参见图2：

注：图A代表血脂和胆石的非线性分析结果；图B代表对血脂按照非线性截点分段后绘制的血脂和胆石的线性结果。HR代表风险比，TC代表血清总胆固醇，HDL-C代表高密度脂蛋白，LDL-C代表低密度脂蛋白，TG代表甘油三酯

来源：原文图2  

利用孟德尔随机化分析血脂和胆石症的风险

随后研究者采用孟德尔随机化研究血脂和胆石症的风险，具体结果如图3所示。首先研究者采用六种稳定的孟德尔随机化统计模型分别估算血脂和胆石的风险，该结果表明对于HDL-C、LDL-C和血清总胆固醇，它们的下降会升高胆石症风险，其中以血清总胆固醇和胆石症的关联最明显。然而，降低血清甘油三酯水平后胆石症的风险会下降。随后的多变量分析分别构建了不同的统计模型，结果显示血清总胆固醇和血清甘油三脂是胆石症的独立风险因素，并且降低血清胆固醇会升高胆石症风险，但是降低血清甘油三酯则会降低胆石症风险。最后，非线性孟德尔随机化也支持血清总胆固醇和血清甘油三酯与胆石症的非线性关系。

注：图A代表传统双样本孟德尔随机化的分析结果；图B代表多变量孟德尔随机化分析结果；图C代表非线性孟德尔随机化分析结果

来源：原文图3

利用药物靶点孟德尔随机化和共定位探索降脂靶点对胆石症的影响

随后，研究者系统研究11个脂代谢相关靶点和胆石的因果关系，结果显示：HMGCR基因（他汀类药物作用靶点）上的SNP揭示了血脂下降后胆石症风险也下降，这预示着他汀类药物有望预防胆石症，共定位分析也支持这样的因果关联。具体结果如图4：

注：图A是药物靶点孟德尔随机化的分析结果；图B是HMGCR基因和胆石症共定位的结果 

来源：原文图4

小结

该项研究揭示了：

• （1） 血清胆固醇和甘油三酯是胆石症的独立风险因素，且影响方向相反，胆固醇越高，患胆石症的风险越低，而甘油三酯越高，患胆石症的风险越高。它们与胆石症的关系是非线性的。

• （2） HMGCR降脂靶点所代表的他汀类药物可降低胆石症风险。  

本研究揭示血清脂质应保持在一定范围内，以降低胆石症的风险，他汀类药物可能有助于预防胆石症。  

引证本文

Chen L, Qiu W, Sun X, et al. Novel insights into causal effects of serum lipids and lipid-modifying targets on cholelithiasis. Gut Published Online First: 09 November 2023. doi: 10.1136/gutjnl-2023-330784 https://gut.bmj.com/content/early/2023/11/09/gutjnl-2023-330784