从临床肿瘤病例中解读INSM1和SOX11的表达及意义

胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine tumor, PNET)和实性假乳头状肿瘤(solid pseudopapillary neoplasm, SPN)是胰腺相对常见的实体肿瘤，两者在形态上常有重叠，传统的标记物(Syn、CgA、CD56、β-catenin和CD99)对于两者的鉴别存在一定困难。由于两者的预后和治疗方案不同，故两者的明确鉴别尤为重要。近年来，有研究发现胰岛素瘤相关蛋白1(insulinoma associated protein 1, INSM1)和SRY相关高迁移率族盒蛋白11(SRY-related high-mobility group box 11, SOX11)分别在PNET和SPN中呈高表达。

锌指转录因子是DNA结合蛋白，具有多种生物学功能。INSM1属于锌指转录因子的一种，最初是从胰岛素瘤-胰高血糖素瘤消减文库中克隆的，其基因定位于20p11.2上，无内含子结构。INSM1包含5个锌指修饰位点和多个功能区，在哺乳动物发育中的神经内分泌组织和神经系统中高表达，而且在早期胚胎神经发生中起重要作用。

以往研究显示多个细胞因子与INSM1连接参与多条信号通路，最重要的候选靶点是Cyclin D1。INSM1可以直接结合到Cyclin D1中，位点位于细胞周期依赖激酶4(cyclin-dependent kinase 4，CDK4)，后者是启动细胞周期信号的关键，结合后干扰细胞周期信号，最终抑制细胞增殖。在肺癌中，INSM1还可以通过Notch-Hes 1信号通路抑制，进而抑制传统标记物Syn、CgA及神经细胞黏附分子(neural cell adhesion molecule，NCAM)的表达。可见，INSM1作为转录因子，在神经内分泌肿瘤中起重要调节作用。

INSM1的表达模式

PNET是一种较多见的胰腺实体肿瘤，其形态多样，时常容易与其他胰腺实体肿瘤(如SPN、DACC和ACC)发生形态学重叠，特别是与SPN难以鉴别。由于PNET和SPN的预后不同，治疗方法不同，因此精准诊断显得尤为重要。

来自黄冈市中心医院、华中科技大学同济医学院附属同济医院病理研究所、武汉市第五医院等的课题组成员，采用免疫组织化学方法在56例PNET、42例 SPN、16例导管腺癌(ductal adenocarcinomaDACC)和 8 例腺泡细胞癌(acinar cell carcinoma，ACC)中检测INSM1SOX11Sym,CgA,CD56,B-catenin 和 CD99,比较 INSM1 和 SOX11 的组合与传统标记物(Sym,CgA.CD56,B-catenin 和 CD99)在诊断和鉴别诊断 PNET 和 SPN 中的应用价值。

研究发现，56例PNET中，INSM1阳性信号位于肿瘤细胞及其周围正常胰腺组织的胰岛细胞核，其在肿瘤细胞中的阳性表达率为91.07%(51/56)，5例为-，18例为+，33例为++。42例SPN、16例DACC和8例ACC中均未见细胞核的INSM1阳性信号，INSM1在PNET中的阳性表达率与SPN、DACC和ACC相比，差异均有统计学意义(P < 0.001)。INSM1在PNET中的表达情况与肿瘤的分级无关(P > 0.05)，但此结果可能与样本中的高级别肿瘤例数过少有关。

SOX11的表达模式

SOX11蛋白是SOX转录因子家族成员，该家族包含一个被称为高迁移率族盒而得名，家族含有20种蛋白质，负责调节细胞分化、性别决定和中枢神经、造血系统的发育。SOX11基因位于2p25.3染色体，该基因被证实在胚胎神经的发生和分化中至关重要。

SOX蛋白是Wnt/β-catenin信号通路的关键调节因子，可以直接与β-catenin或T细胞因子(T cell factor，TCF)结合，阻止β-catenin和TCF之间的相互作用，其中部分SOX家族成员蛋白已被证实在许多肿瘤中抑制Wnt/β-catenin信号通路，但是SOX11与Wnt/β-catenin信号通路之间的关系尚未明确。

在此次研究的42例SPN中，SOX11的阳性表达率为92.86%(39/42)；56例PNET中，SOX11的阳性表达率为8.93%(5/56)，其阳性信号位于3例G1型和2例G3型PNET；16例DACC和8例ACC均未见SOX11的阳性信号。SOX11在SPN中的阳性表达率与PNET、DACC和ACC相比差异均有统计学意义(P < 0.001)。SOX11在SPN中的阳性表达情况与患者的性别、年龄、肿瘤大小、发生部位及转移无关。

当INSM1和SOX11作为一种免疫组织化学检测组合时，INSM1(+)/SOX11(-)表型对于PNET的敏感度为85.71%，特异度为100.00%。INSM1(-)/SOX11(+)表型对于SPN的敏感度为92.86%，特异度为96.43%。

因此，研究人员认为，在PNET和SPN中，INSM1和SOX11分别呈细胞核阳性表达模式有助于区分两者，INSM1和SOX11联合检测有助于对PNET和SPN的诊断和鉴别诊断，其敏感度和特异度方面优于一些传统的免疫组织化学标记物。

转载说明：本文图文源自Journal of Peking University，仅做学术分享使用；感谢每一位作者的辛苦付出与创作，除转载众多无法溯源的文章，我们均在文章中备注了来源。如转载涉及版权等问题，请联系我们删除，非常感谢！

打赏