Aging Cell：浙江大学刘足云团队揭示PBXIP1基因在阿尔茨海默病中的关键作用

老龄化社会背景下，AD的预防和管理显得尤为重要，衰老（Aging）是AD最显著的危险因素。当前，表观遗传时钟或DNA甲基化时钟（DNA methylation clock，DNAm clock）是最具前景的衰老测量方法。目前已有超过二十个不同的DNAm时钟被提出，并被报道与疾病以及死亡有关。

虽然有研究探讨了DNAm时钟与AD之间存在关联，但其作用机制始终不清楚。而近来多组学数据整合分析的发展为研究AD等复杂疾病的分子机制的提供了潜在机遇。

2022年10月20日，浙江大学公共卫生学院、浙江大学附属第二医院刘足云团队于在老年医学Top期刊 Aging Cell 上发表题为：Integrative multi-omics analysis reveals the critical role of the PBXIP1 gene in Alzheimer's disease 的研究论文。

该研究证实了通过多组学途径解决复杂问题的可能性，并提示了PBXIP1及其相关通路在阿尔茨海默病病理生理过程中发挥了重要作用。

图1. 研究路线图

课题组前期发现13个DNAm时钟具有一定共性机制（Aging Cell，2020）。在此基础上，该研究确定了其中6个与AD神经病理学特征显著相关的DNAm时钟，并通过主成分分析法建立了综合衰老指标——PC1。PC1与所有三种AD的神经病理学特征都显著相关。根据加权基因共表达网络分析（Weighted Gene co-expression network analysis，WGCNA）方法定义的47个基因模块，研究团队经Bonferroni校正后，鉴定出基因模块m108是与DNAm时钟和AD病理学特征相关的关键模块。同时m108也与临床医生诊断的参与者死亡时的认知状况显著相关（图2）。

图2. DNAm时钟、AD的神经病理学特征以及基因模块之间的关联

在m108模块的20个关键基因（内部连接度最大的前20个）编码的关键蛋白中，共17个关键蛋白在DLPFC中被检测到。在经Bonferroni校正后发现，PBXIP1（PBX homeobox interacting protein 1）在蛋白质组水平上与AD的神经病理特征和衰老显著相关。随后，PBXIP1与AD临床诊断之间的关联在本研究样本和另外三个独立数据集得到了验证（图3）。

图3.PBXIP1与AD临床诊断的关联

综上所述，该研究发现PBXIP1与AD的病理学特征和认知功能在基因和蛋白质水平上都存在着一致的关联。这项研究一方面支持利用多组学数据对复杂疾病进行机制探索的潜力和可行性，另一方面也提示了PBXIP1及其相关通路可解释AD的部分发病机制。目前认为PBXIP1可能经ERK途径抑制mTOR，从而对AD发挥生物学作用。

浙江大学公共卫生学院研究员、浙江大学附属第二医院兼聘教授刘足云为论文通讯作者，浙江大学公共卫生学院博士后张静芸和科研助理孙小奕为论文共同第一作者，研究生贾雪晴、浙江大学孙秉贵教授、成都中医药大学徐世军教授和浙江大学张纬萍副教授也为本研究做出了重要贡献。

课题组欢迎具有生物信息学、预防医学等相关学科背景的科研助理和博士后加入。（请email联系：zuyunliu@zju.edu.cn；课题组链接：https://mypage.zju.edu.cn/zuyunliu）。

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