Cell子刊：翟齐啸/张家超/黄适团队揭示肠道细菌帮助缓解便秘的机制

编辑｜王多鱼 排版｜水成文

功能性便秘（FC）是一种全球流行的人类肠道疾病，全球患病率为10%-15%，其特征为反复排便次数减少、排便困难或排便不完全，并与心血管疾病、帕金森病、精神障碍、自闭症和结直肠癌相关。 胃肠动力受损 与肠道微生物失调有关，其特征是有益微生物（例如双歧杆菌、乳杆菌等）的丰度显著下降，因此，口服益生菌已被广泛用于缓解便秘。补充益生菌可导致肠道微生物发酵终产物的变化，例如与宿主免疫系统和肠神经系统相互作用的短链脂肪酸，从而改善胃肠动力。 然而，益生菌对便秘的治疗效果，即使是同一菌株之间，往往也存在很大差异。由于机制难以捉摸，对医疗保健专业人员和便秘患者来说，合理选择益生菌仍然具有挑战性。 2023年11月21日，江南大学翟齐啸教授、海南大学张家超教授及香港大学黄适教授等在 Cell 子刊 Cell Host & Microbe 上发表了题为： A key genetic factor governing arabinan utilization in the gut microbiome alleviates constipation 的研究论文。 该研究确定了益生菌长双歧杆菌中负责改善肠道动力的基因——abfA，拥有该基因簇的长双歧杆菌菌株可以通过增强对肠道中被称为阿拉伯糖的难消化纤维的利用来改善便秘。 论文共同通讯作者、江南大学教授翟齐啸教授表示， 我们建立了遗传变异abfA基因簇与长双歧杆菌在多种模式生物（包括小鼠和人）中的关键功能差异的因果联系，并提供了单个基因簇如何通过阿拉伯糖代谢影响宿主肠道运动的机制和生态学见解。 口服益生菌已被广泛用于缓解便秘症状。 然而，益生菌对便秘的治疗效果存在很大差异。而且，益生菌对肠道动力的有益作用主要来自对小鼠模型的研究。 益生菌菌株在动物模型中往往有效，但在人类临床试验中失败或在人类中验证不充分。因此，转化研究迫切需要基于人类队列的概念验证研究，结合体外实验和动物实验的证据。 基于此，翟齐啸、张家超和香港大学黄适团队合作，着手识别并系统验证外源性益生菌或肠道微生物群影响胃肠道运动的关键遗传因素。研究人员从354名年龄在0-108岁的中国人体内分离出185株长双歧杆菌。 借助野生长双歧杆菌菌株综合库，他们发现，有效缓解小鼠便秘是由abfA簇调节的。这一关键的遗传因素优先提高了对阿拉伯糖的利用，这是一种常见的植物多糖，是人类难以消化的纤维，也是正常肠道微生物难以获取的营养来源。 研究团队通过基因敲除实验进一步验证了abfA基因簇的功能作用，携带abfA基因簇的长双歧杆菌能够改善便秘小鼠的胃肠道运输时间，这一作用依赖于饮食中的阿拉伯糖。 为了确定其改善人类便秘的功能作用，研究团队结合宏基因组学和代谢组学进行了临床试验和人-小鼠粪便微生物群移植实验。在这项双盲、随机、安慰剂对照的临床试验中，补充携带abfA基因簇的长双歧杆菌，能够加强对阿拉伯糖的消化，并增加了有益的代谢物，改善了便秘症状。 在人类队列中，粪便微生物组中abfA基因簇的丰度能预测便秘，并且将富含abfA基因簇的人类肠道微生物群移植到便秘小鼠体内，可改善小鼠肠道蠕动。值得注意的是，除了长双歧杆菌，abfA基因/簇在肠道微生物群中普遍存在，能调节小鼠和人类的便秘症状。 研究团队表示，abfA基因簇是治疗人类便秘的肠道微生物治疗靶点。更广泛地说，这项研究结果表明，在筛选益生菌或推断其治疗胃肠道疾病的疗效时，应首先考虑控制益生菌独特代谢能力的遗传因素。 论文共同通讯作者、香港大学黄适教授表示，总的来说，这项研究确定并系统地描述了一个负责阿拉伯糖消化的关键遗传因素，解决了益生菌领域的一个关键挑战，即益生菌治疗功效中广泛但未知的菌株特异性。我们的概念验证研究还为合理开发可定植的功能性益生菌建立了可推广的原则，这些益生菌在多种模式生物中具有持久的治疗效果。此外，abfA基因簇在肠道微生物群中非常普遍，因此可以将其开发为胃肠道疾病的简单而强大的生物标志物。 

论文链接 ： https://doi.org/10.1016/j.chom.2023.10.011

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