Cancer Cell：CD47单抗接连临床失败的原因找到了？其抗肿瘤活性需要Fc-FcγR相互作用

2023-11-22 10:57

在这项研究中，研究团队在多种物种匹配模型中，探索了最佳体内抗肿瘤活性所需的抗CD47抗体Fc的贡献，为这一新兴治疗性抗体疗效背后的机制提供了新见解。

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

通过抗体阻断疗法阻断抑制性免疫检查点，可导致多种恶性肿瘤的深刻和持久的临床反应。然而，这种疗法只对一小部分癌症患者有效。因此，人们越来越感兴趣于识别癌症免疫治疗的其他检查点。

CD47/SIRPα 轴已成为癌症免疫监测的重要检查点，其功能相当于抑制固有免疫反应的“别吃我” （don’t eat me）信号。 CD47 是表达在健康细胞上的细胞表面受体，通常在癌细胞上过度表达，通过与SIRPα相互作用来保护它们免受吞噬作用。 SIRPα 是表达在髓系细胞（包括巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞亚群）上的抑制性免疫受体。在临床前研究中，抑制CD47和SIRPα之间的相互作用的治疗性抗体可促进有效的抗肿瘤反应，其机制包括吞噬细胞清除血液和实体肿瘤细胞，增强抗原递呈细胞对CD8⁺T细胞的交叉递呈，并触发适应性免疫反应。

这些令人鼓舞的结果导致了多种阻断CD47的抗体和融合蛋白的开发，目前正在进行的临床试验超过50个，涉及多种癌症类型。这表明仅阻断CD47可能不足以有效控制肿瘤，这也凸显了更好地理解这些疗法疗效背后的机制的必要性。

2023年11月16日，洛克菲勒大学、纪念斯隆凯特琳癌症中心及再生元的研究人员在 Cancer Cell 期刊发表了题为： The antitumor activities of anti-CD47 antibodies require Fc-FcγR interactions 的研究论文。

目前，抗CD47抗体在多种恶性肿瘤中的临床疗效有限，一个有待回答的关键问题是，这些抗体的抗肿瘤活性是否仅仅依赖于通过Fab片段阻断CD47/SIRPα相互作用，还是Fc片段和Fcγ受体（FcγR）之间的相互作用也有助于其抗肿瘤活性。

目前，对于将靶向CD47的抗体的治疗指数最大化的理想Fc形式还没有达成共识，这一点可以从用于临床试验设计这些疗法的IgG亚类的多样性中看出。早期临床试验的结果表明，与FcγR（hIgG4、hIgG2或惰性Fc区）弱或零结合的抗体是相对耐受的，但作为单药治疗时没有显示出临床益处。值得注意的是，它们仅在与其他与FcγR结合的抗肿瘤抗体（例如利妥昔单抗或曲妥珠单抗）联合使用时显示出益处。

与这些结果相反，与FcγR（hIgG1 Fc形式）结合的抗体作为单药治疗显示出最高水平的癌症治疗活性，然而，由于红细胞和血小板也表达CD47，容易导致毒性作用，这也表明了 Fc也可以介导一些靶向的非肿瘤毒性。

这些结果表明，单纯阻断CD47-SIRPα相互作用，可能不足以诱导显著的抗肿瘤免疫，同时促进吞噬信号，例如FcγR的参与，可能是必要的。优化CD47阻断抗体参与适当的FcγR 通路的能力，有望促进肿瘤微环境（TME）中效应细胞的激活，从而显著提高其体内抗肿瘤活性。

大多数关于抗CD47抗体治疗活性的临床前研究使用异种移植或免疫受损小鼠模型。这些研究的结果不仅受到Fc-FcγR相互作用的物种差异的限制，而且还由于小鼠（m）和人类（h）CD47和SIRPα之间的交叉反应性有限。 hCD47和hSIRPα的胞外免疫球蛋白结构域序列（控制它们的相互作用）分别与小鼠的相应序列有着34%和50%的差异。此外，mCD47含有人类不存在的独特的21个氨基酸插入。因此，mCD47不能与hSIRPα结合。 SIRPα免疫球蛋白可变（IgV）结构域在不同的小鼠品系中具有高度多态性，影响它们与hCD47结合的能力。

这些研究结果不仅受到Fc-FcγR相互作用的物种差异的限制，而且还受到小鼠（m）和人类（h）CD47 和SIRPα之间交叉反应性的限制。总之，这些实质性的差异增加了物种间相互作用的复杂性，并提供了一种潜在解释——为什么小鼠实验与临床试验中的疗效和毒性并不相同。

使用CD47、SIRPα和FcγR的人源化小鼠模型，证明了局部使用Fc工程抗CD47抗体，增强结合激活FcγR，促进了巨噬细胞和抗原特异性T细胞的肿瘤浸润，同时消耗调节性T细胞（Treg）。这些效应导致长期系统性抗肿瘤免疫的改善，以及最小的靶向肿瘤外毒性。

CD47-SIRPα轴是近年来肿瘤免疫治疗领域快速发展的一个有前景的靶点，通过阐明FcγR信号在全人源化抗CD47抗体的体内抗肿瘤活性和毒性中的作用，这项研究解决了该领域中的一个关键问题，强调了Fc优化在开发有效的抗CD47疗法中的重要性，并提供了一种增强这种有前途的免疫治疗的活性和降低毒性作用的有吸引力的策略。

论文链接 ：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(23)00363-X