敲除这个表观遗传基因，显著改善CAR-T细胞治疗效果

2023-11-20 10:09

在纪念斯隆凯特琳癌症中心工作期间，MichelSadelain 开发了一种新方法，使用病毒载体对人类T细胞进行基因重组，让T细胞表达出特定的抗原受体，从而靶向癌细胞。CAR-T细胞疗法的出现改变了癌症治疗格局，在血液肿瘤中展现出传统疗法无可比拟的治疗效果。在治疗过程中，CAR-T细胞会随着时间的推移而失去功能，这种被称为T细胞耗竭（Tcellexhaustion）的现象，一直是CAR-T细胞治疗面临的主要障碍。

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文

2023年的科学突破奖和引文桂冠奖都授予了在CAR-T细胞疗法中作为开创性工作的 Carl June 教授和 Michel Sadelain 教授，这也让他们成为热门的诺奖候选人。

在纪念斯隆凯特琳癌症中心工作期间，Michel Sadelain 开发了一种新方法，使用病毒载体对人类T细胞进行基因重组，让T细胞表达出特定的抗原受体，从而靶向癌细胞。这些研究为后来的CAR-T细胞疗法奠定了基础。

2012年，Carl June 团队使用CAR-T细胞疗法成功治愈了一位名为Emily的急性白血病复发的小女孩。2017年，FDA批准了第一款CAR-T细胞疗法上市，如今，已有6款CAR-T细胞疗法获得FDA批准上市，还有数百项正在进行临床试验。

CAR-T细胞疗法是一种所谓的“活细胞药物”，是把病人的T细胞在体外通过生物工程改造，使其识别肿瘤细胞表面的抗原，然后把这些细胞输回病人体内，达到识别、杀死癌细胞的效果。CAR-T细胞疗法的出现改变了癌症治疗格局，在血液肿瘤中展现出传统疗法无可比拟的治疗效果。

2023年11月7日，纪念斯隆凯特琳癌症中心的 Michel Sadelain 团队在癌症领域顶刊 Cancer Discovery 上发表了题为：Disruption of SUV39H1-mediated H3K9 methylation sustains CAR T cell function 的研究论文。

这项研究表明，只需破坏CAR-T细胞中的单个基因——SUV39H1，就足以让CAR-T细胞更强大，促进CAR-T细胞扩增，防止其耗竭，帮助它们更长时间地对抗肿瘤，防止肿瘤复发。这也提示了我们，CAR-T细胞的表观遗传编程具有平衡其功能和持久性的潜力，可用于改善过继细胞疗法。

23311700434939312 论文共同第一作者 Nayan Jain 博士表示，如果可以通过破坏单个基因来帮助CAR-T细胞维持其功能，这将带来广泛的治疗益处。许多癌症患者在接受CAR-T细胞治疗之前已经接受了多种化疗，这导致他们的T细胞被耗尽，因此难以增殖和有效地对抗癌症。而这项研究开发的新方法只需要更少的CAR-T细胞，可以扩大符合这种治疗条件的癌症患者群体，还还可以提高对患者的治疗效果。论文共同第一作者赵泽国博士表示，通过这种新方法，在延长CAR-T细胞寿命的同时，还能保持其肿瘤杀伤能力，因此我们可以使用更低的剂量来治疗患者，这可能会减少细胞因子释放综合征（CRS）的出现（也叫细胞因子风暴，是CAR-T治疗中最严重和常见副作用）。在治疗过程中，CAR-T细胞会随着时间的推移而失去功能，这种被称为T细胞耗竭 （T cell exhaustion）的现象，一直是CAR-T细胞治疗面临的主要障碍。这会导致CAR-T细胞在短期内有效，但最终患者的癌症复发。这也部分解释了为什么CAR-T细胞治疗对占据癌症大多数的实体瘤的效果不如对血液类肿瘤。 30年前，Michel Sadelain 教授首次设计了 T细胞，并一直致力于改进CAR-T细胞。他和团队的早期研究表明，当T细胞中的某些基因被关闭时，T细胞会随即发生耗竭，是什么关闭了这些基因？答案是——细胞的表观遗传学。我们可以把表观遗传学比喻成DNA上的调光开关，调光开关在不改变灯具的情况下改变灯光亮度。同样的，表观遗传学可以在不改变DNA序列的情况下，改变基因表达水平。许多表观遗传学变化的发生是由于DNA在细胞核中的包装方式。在染色体中，DNA双链被称为组蛋白的蛋白质包裹着，在DNA和蛋白质紧密包装的区域，基因是不可访问的，也无法启动表达。 SUV39H1 是一种H3K9甲基转移酶，介导H3K9甲基化，从而抑制多个基因的表达。研究团队认为，与其试图改变所有这些被抑制的基因的表达，不如专注于破坏SUV39H1，从而同时微调被其抑制的多个基因的表达，以增强T细胞功能。 10621700434939450 研究团队使用CRISPR-Cas9基因编辑技术敲除了人类CAR-T细胞中的SUV39H1基因，然后将这些基因编辑过的CAR-T细胞输入移植了人类白血病细胞或前列腺癌细胞的小鼠体内。结果显示，对于这两种癌症，基因编辑过的CAR-T细胞能够维持它们的功能而不会耗竭，从而导致肿瘤的完全消除。相比之下，未经基因编辑的CAR-T细胞治疗的肿瘤小鼠模型未能存活。此外，为了验证基因编辑过的CAR-T细胞的持久性，研究团队将治疗后的小鼠暴露于新的肿瘤，结果显示，敲除SUV39H1基因的CAR-T细胞能够防止肿瘤复发。这项在小鼠模型上进行的临床前研究证明了敲除SUV39H1基因的CAR-T细胞不仅具有更强、更持久的抗肿瘤效果，而且未发现严重副作用。此外，研究团队已将该技术授权给了生物技术公司 Mnemo Therapeutics ，以推进基于这项研究的临床试验。