Nature | 揭示无膜细胞器分层奥秘

细胞内无膜细胞器具有独特的微环境，在其功能中起着至关重要的作用。然而，生物分子凝聚物的微环境对其结构和功能的影响尚不清楚。

2023年11月16日，西湖大学张鑫团队在Nature Chemical Biology在线发表题为“Micropolarity governs the structural organization of biomolecular condensates”的研究论文，该研究发现微极性支配着生物分子凝聚物的结构组织。该研究通过荧光寿命成像耦合环境敏感的荧光团来研究模型生物分子凝聚物的微极性和微粘度。

在体外和纤维素体系中，作者证明了足够的微极性差异是形成多层凝聚体的关键，其中壳比核呈现更多的极性微环境。此外，微极性的变化还伴随着层状结构的转变。颗粒成分的微极性降低，伴随着致密纤维成分的微极性增加，导致转录停滞条件下不同核仁亚室的重新定位。该研究证明了以前被忽视的微极性在调节无膜细胞器的结构和功能中的核心作用。

生物分子凝聚物是细胞内富含蛋白质和RNA的无膜隔间，通过称为液-液相分离(LLPS) 的相变过程产生。生物分子凝聚物内部的微环境在pH、生物大分子紧密度、水合作用、粘弹性、药物募集、界面性质等方面与外界环境存在显著差异。到目前为止，微环境如何影响生物分子凝聚物的结构和客户端分配仍然是难以捉摸的。对于以“相内相”结构排列的多相生物分子凝聚体来说，这个问题变得特别有趣，以应力颗粒、核仁和各向异性为代表。虽然已经提出了界面张力来确定层状结构的排列，但关注微环境的新原理仍有待发现。多相生物凝聚物的结构变化最终是由生物大分子间的同型和异型相互作用以及生物大分子与溶剂的相互作用的变化所驱动的。研究人员设想分子相互作用的变化可以通过冷凝物微环境中物理化学决定因素的变化来可视化和量化。因此，微环境的变化可能是了解多相生物凝析物调控的一个未开发的把手，并在凝析物结构的混杂分子相互作用之间架起一座桥梁。

机理模式图（图源自Nature Chemical Biology ）该研究表明，缩合物微环境的微极性决定了多相弹性蛋白样多肽(ELP)缩合物的结构排列。利用ELPs形成的富蛋白凝聚体作为体外模型系统，对凝聚体的微环境进行了研究。两种ELP的共聚导致形成具有不同结构和分配结果的双组分ELP凝聚物。作者发现液滴微环境的微极性决定了多相ELP凝聚物的结构排列。外壳层的微极性高于内芯层。核壳之间的微极性差异标志着一个ELP序列的同型相互作用优于两个ELP序列之间的异型相互作用，是反映ELP凝析液混合过程中自由能变化的重要读数。生物大分子的涌入可以通过改变单个组分的微极性来驱动其进一步分离，从而在较低极性层周围形成较极性层。最后，利用多相核仁作为胞内系统，发现最外层的颗粒组分(GC)层比内部的致密纤维组分(DFC)层具有更高的微极性。然而，使用放线菌素D (Act D)抑制转录导致GC微极性降低和DFC微极性增加。这种相反方向的微极性变化推翻了它们在GC和DFC之间的微极性排序，并伴随着DFC位错驻留在GC层外，形成核仁帽。总之，这些结果表明，微极性在多相生物分子凝聚物的组织和底物分配中起着核心作用。通过生物大分子和小分子底物的流入和流出，可以根据特定的细胞信号调节其微环境，从而可能实现活细胞中多相无膜细胞器的时空调节。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41589-023-01477-1