Science Advances：复旦团队发现听觉器官形成力学调控机制，建立体外“微小耳”

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研究背景

耳聋是人类发病率最高的感官缺陷性疾病，据世界卫生组织(WHO)统计，目前全球大约5亿人患有听觉功能障碍，其中近70%属于感音神经性耳聋，感音神经性耳聋是引起中至重度耳聋的最主要原因。听觉器官的完整性对于听觉功能感知极为重要，各种因素导致的耳蜗毛细胞及螺旋神经节神经元功能障碍、不可逆的损伤和缺失是感音神经性耳聋难以治愈的根本原因。

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研究内容

明确听觉感觉器官的发生机制和建立可靠的体外研究模型对听觉功能重建策略的制定极为重要。近期，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院李文妍研究员、李华伟教授团队和浙江大学贺永教授团队合作，在Science子刊《Science Advances》期刊发表题为“Varying Mechanical Forces Drive Sensory Epithelium Formation（变化的机械应力驱动感觉上皮发生）”的研究论文。

该项研究利用内耳类器官模型破解了内耳器官感觉上皮发生源动力未知的这一谜团，揭示了细胞外基质（ECM）生物力学是促发内耳感觉上皮发生的驱动力。解析了ECM不同生物力学引发内耳干细胞命运转变的信号调控分子机制，相关靶点的解析为感音神经性耳聋的重建治疗提供了新线索。

该项研究突破性地利用内耳类器官展开对内耳发育线索剖析，并结合3D打印技术构建了具备螺旋状空间结构的“微小耳”模型，为感音神经性耳聋诊疗策略的制定提供新型研究平台。

∆ 类器官揭示机械力调控听觉器官形成

∆ ECM机械力调控听觉器官发生示意图

及微小耳构建思路

李文妍研究员、李华伟教授团队长期从事感音神经性耳聋的临床和基础研究，建立了高效再生功能性毛细胞的调控策略，深耕内耳类器官平台开发和应用多年，并积极开发新型体外基因和药物筛选模型。此前团队开发内耳类器官培养体系，发现细胞外基质的机械物理作用能够诱导细胞骨架重塑并促进Yes相关蛋白(YAP)信号促进内耳干细胞的增殖，该项研究为内耳毛细胞增殖性再生提供了靶点。为打造听觉信息接收—传导—感知通路模型，建立了首个具备神经支配的耳蜗微器官，该项研究为听觉信息集成化处理提供了新型研究平台，目前正推向毛细胞、螺旋神经元及其突触连接功能障碍的疾病模拟、药物筛选、基因筛选的研究应用。

本项研究积极将内耳类器官推向应用，阐述内耳发育的规律，解析出相应再生治疗的靶点。明确ECM机械力促内耳干细胞增殖的机制：细胞表面的整合素A3 (ITGA3)感知，继而细胞内F-肌动蛋白 (F-actin)骨架重聚，诱发YAP核转位来驱动干细胞的增殖。进一步阐明了ECM机械力促发感觉上皮的特化则需要细胞表面的机械感受分子-压电型机械敏感离子通道组件2 (PIEZO2)的活化，使得钙离子内流，驱使细胞外调节蛋白激酶(ERK)去磷酸化，活化转录因子Kruppel样因子2 (KLF2)来驱动细胞命运转变，实现干细胞分化为毛细胞。这些相应的分子靶点将应用于听觉功能重建相关研究。

∆ 3D打印内耳感觉上皮—体外模拟“微小耳”

为了推进内耳类器官的结构化，本研究用构建的复合水凝胶体系作为生物墨水进行3D打印，构建具备类似耳蜗感觉上皮的螺旋状的“微小耳”模型，与在体组织生理结构更加类似，其中毛细胞能够保持纤毛形态。这一技术颠覆了既往内耳类器官的囊状结构，使得内耳类器官迈向结构化。

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研究团队

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院夏明宇、吴明轩及浙江大学机械工程学院李元戎为该研究共同第一作者，李文妍研究员、李华伟教授和贺永教授为共同通讯作者。此项研究工作的参与者还有刘耀谦、马艽遥、楼伊云、贾高干、高庆等。本研究由科技部“干细胞及转化研究”国家重点研发计划、国家自然科学重大专项和上海市科委项目等多项基金资助。 

供稿、供图丨耳鼻喉科 夏明宇

编辑丨党委宣传部 曹显烨

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