头痛也应重视！基因检测助力I型神经纤维瘤病临床诊断

I型神经纤维瘤病（NF1）是一种常染色体显性遗传病。由于部分NF1患者临床表现不典型、基因检测未普及、突变类型各异，因此很容易出现误诊和漏诊的情况。虽然头痛并未纳入NF1的诊断标准，但NF1患者头痛的发生率并不低。本文报告了一个 NF1家族，其中先证者表现出明显的头痛和不典型的临床特征，皮肤色素沉积有限。研究人员通过对患者家系进行全外显子组测序（WES），发现NF1基因发生了移码突变（c.1541_1542del，p.Q514Rfs *），最终诊断为NF1。作者希望通过本文引起临床医生对这些患者的关注，尽快完善基因检测，以提高诊断率。

背 景

I型神经纤维瘤病（NF1）是一种常染色体显性遗传病，患病率约为 1/2500–1/3500。根据美国国立卫生研究院制定的诊断标准，NF1具有两个或多个以下特征：六个或多个牛奶咖啡斑、两个或多个神经纤维瘤、或一个丛状神经纤维瘤、腋窝或腹股沟雀斑、Lisch结节、视神经纤维瘤神经胶质瘤、一级亲属被诊断患有NF1或特征性骨病变。然而，在基因检测结果出现之前，相当多的患者表现出非典型表现（如头痛、腹痛、乏力和呼吸急促）。尽管可能会出现一些皮肤表现，但临床医生很容易忽视。因此，医生必须提高对NF1的认识，对其非典型临床症状保持警惕。

头痛是最常见的神经系统症状，但不具有特异性。然而，NF1患者头痛的发生率并不低。在一些研究中，NF1患者头痛的发生率为 25%-30%，平均每三至四名患者中就有一名头痛。本文报告了一个NF1家族，其中先证者以头痛为主要临床表现，只有一些咖啡斑。实验室检查结果无异常。头部磁共振成像（MRI）显示双侧基底节、丘脑和脑桥存在多个异常信号灶。全外显子组测序（WES）和多重连接探针扩增技术（MLPA）鉴定出移码突变（p. Q514Rfs *）。头痛不包含在NF1的诊断标准中，因为它不具有特异性；因此，作者希望通过本文提高临床医生对此类患者的了解，尽快对可疑患者进行基因检测以确诊疾病。

病 例

患儿男，13 岁，主诉反复头痛 1 个月。就诊前 1 个月，患者出现无明显诱因的头痛，主要集中在左颞枕区，轻至中度（2-4分，总分10分），通常表现为钝痛。伴有血管搏动，偶有刺痛，持续数秒至数分钟，一个月内发作过四至五次。没有先兆或伴随症状的先兆，如畏光、恐声、恶心或意识水平改变。没有发现头晕或任何其它神经系统症状。患者没有高血压、偏头痛、鼻窦炎病史，也没有使用可能导致头痛的药物不良反应。患者因不明原因头痛转入中南大学湘雅医院。

全身检查发现患儿胸腹部、背部、肩部、左上臂散布边界清晰、大小不一的斑块，不突出于皮肤表面，直径 0.3-8.0 cm（图1）。患者母亲也有类似的皮肤表现，但没有头痛。实验室检查结果无异常。我们进行了腰椎穿刺和脑脊液检查，未见明显异常。自身免疫性脑炎抗体和中枢神经系统（CNS）脱髓鞘抗体均为阴性。头部MRI显示双侧基底节、丘脑和脑桥有多处异常信号灶（图2）。根据这些临床症状和MRI结果，我们怀疑该患儿罹患NF1。

▲图1 胸部和腹部（A）、背部（B）、肩部（C）和左上臂（D）可见浅棕色斑块

▲图2 MRI 显示双侧基底节、丘脑和脑桥有多处异常信号灶

在获得书面知情同意后，采集了患儿家系外周血，用于NF1和NF2基因的WES和MLPA检测。经过数据过滤，研究人员在先证者及其母亲的NF1基因中发现了移码突变（c.1541_1542del；p.Q514Rfs *） （图3）。在先证者的父亲中未检测到相同的突变（图3）。综合上述临床症状、MRI表现以及基因检测结果，患者确诊为NF1。随后对患者进行了相关的对症支持治疗。经过 4 个月的随访，患者头痛的频率和严重程度与患者之前报告的相比有所减轻，并且没有发现NF1相关并发症的进展。研究人员将继续对患者进行随访，并根据病情变化调整治疗方案。

▲(A)家庭谱系；(B) NF1突变的测序结果

讨 论

该患儿皮肤有多处咖啡斑和色素沉着，并且有类似病症的家族史，但他和他的父母都没有注意到这些症状。当地医院的医生也忽视了这点。患者因不明原因头痛转入中南大学湘雅医院，最终经基因检测确诊为NF1。

NF1是一种以NF1基因突变引起的一系列临床症状为特征的综合征，可影响皮肤、神经系统、骨骼和眼睛等多个器官系统。尽管国际上已经提出了NF1的诊断标准，但它们并未囊括NF1的所有临床表现。因此，临床医生在获得基因检测结果之前，不应盲目遵守这些诊断标准，以免漏掉不典型病例。除了头痛之外，本文还总结了既往英文文献中报道的一些未纳入诊断标准的NF1非典型临床症状，以帮助提高临床医生的警惕。

▲文献报道的NF1病例的非典型症状

头痛在NF1患者中并不少见，但其原因尚不清楚。NF1患者的头痛多是由于NF1基因的无义突变、移码突变和剪接突变引起的，这些突变可导致蛋白截短，引起更严重的临床表现。其它一些研究提示，NF1患者头痛的发生可能与影像学异常（多为明亮的海马和局灶性信号强度区域）有关。据称，这些病变可能会影响与头痛病理生理学相关的大脑结构，例如脑干和丘脑，并且在九名偏头痛患者的扫描中报告了这些区域的异常。研究人员还在患者的丘脑中观察到多个异常信号灶。这表明患者的头痛可能与这些影像学异常有关。然而，除了NF1之外，其它中枢神经系统疾病，如感染、自身免疫性脑炎、中枢神经系统脱髓鞘等也可能导致类似的影像学表现。因此，本文作者对患儿进行了腰椎穿刺和脑脊液检查，包括自身免疫性脑病抗体和中枢神经系统脱髓鞘抗体的评估，结果均为阴性。这表明患者的影像学异常很可能是由于NF1而不是其他疾病引起的。然而，一些研究表明，尽管NF1患者存在颅内结构改变或脑异常发生频率增加，但这与头痛并不存在因果关系。有些患者也出现头痛，但没有颅内病变。因此，需要进一步研究探讨NF1患者头痛的病理生理机制。

NF1是染色体17q11.2上的抑癌基因NF1突变的结果，人类基因突变数据库中已发现 2600 多种不同的NF1基因突变。NF1突变多种多样，包括错义/无义、剪接、微缺失、微插入、完全缺失、完全插入和复杂重排。因此，基因检测应包括WES和MLPA，以免遗漏。因此，NF1患者患神经系统中最常见肿瘤的可能性要高出许多倍，例如视神经胶质瘤、神经纤维瘤和恶性周围神经鞘瘤。皮肤和胃肠道肿瘤也很常见。这可能是NF1患者寿命比一般人群短 15 年的重要原因。因此，尽快对疑似NF1患者进行基因检测显得尤为重要。这有利于NF1的早期发现、诊断和治疗，改善预后。然而，同一家族成员之间以及具有相同突变的两个个体之间NF1的临床表现和严重程度差异很大。此前，GIOVANNI报道了一名 29 岁的意大利女性患有巨大象皮病。该突变与我们在基因检测后报告的病例一致（c.1541_1542del；p.Q514Rfs *）；因此，该患者被诊断患有NF1。然而，这两种疾病的严重程度和症状却截然不同。女性主要表现为右腿巨大象皮病，组织病理学鉴定为淋巴管瘤，伴有多发性神经纤维瘤和少量咖啡斑。该患者没有表现出任何头痛症状，也没有与本文病例类似的相关头部MRI结果。造成这种表型差异较大的原因很复杂，可能与种族、环境和生活方式的差异有关。这表明，虽然基因检测可以在NF1的早期发现和诊断中发挥作用，但临床医生仍需要根据患者不同的临床表现为其制定个性化的治疗方案。

目前NF1的治疗主要集中在早期发现、对症治疗和并发症的治疗上。除皮肤表现外，本文患者没有典型症状或并发症。因此，除了头痛的对症治疗外，还需要长期随访，及时发现、治疗相关并发症。

总 结

本文报道了一名 13 岁的中国NF1患者，头痛症状明显。WES和MLPA检测发现了移码突变。研究人员还回顾了过去相关英文文献中NF1患者的非典型临床表现，以提高临床医生的警觉性，并强调对这些患者进行早期基因检测的重要性。

参考文献：Gao M, Liu H, Sun Q, Yang G. The gene diagnosis of neurofibromatosis type I with headache as the main symptom: A case report and review of the literature. Front Neurol. 2022 Aug 1;13:874613. doi: 10.3389/fneur.2022.874613. PMID: 35979058; PMCID: PMC9376313.