阐明与特应性皮炎个体化医疗相关的遗传基因表达模式

日本理化学研究所（理研）2023年10月20日宣布，已鉴定出过敏性皮炎（AD:atopic dermatitis）患者多个性状相关的病态差异。该研究由理研生命医科学研究中心免疫器官形成研究组的关田爱子研究员、川崎洋高级研究员、古关明彦组长、皮肤恒常性研究组的天谷雅行组长（庆应义塾大学医学部皮肤科学教室教授）、系统遗传学小组的冈田随象小组领导人（大阪大学大学院医学系研究科遗传统计学教授）们的研究小组的东西。研究成果在线刊登在《自然通讯》上。

AD是由皮肤功能或免疫系统异常引起的慢性炎症性皮肤疾病。根据患者的不同，不同的遗传和后天因素相互缠绕，引起各种各样的临床症状。AD除了根据症状的不同进行分类之外，还可以根据成为症状原因的遗传特征和生理学背景等进行分类。这种分类被称为末端类型，被认为与每个患者对特定治疗的效果差异密切相关。但是，还没有确立末端类型的分类方法，所有患者都一样，主要使用抑制皮肤炎症的类固醇等抗炎治疗药。

近年来，新的分子靶向药物不断被开发，治疗的选择也在扩大，但没有充分获得选择适合各自患者的治疗的见解。因此，在通过由患者测量的指标（生物标志物）来规定各患者的病情特性的基础上，要求实现提出最优化的治疗·预防法的个体化医疗。

此外，大部分患者常年反复缓解和加重。仅通过对某一时间点症状的评价，可能无法充分捕捉患者的特征。因此，在理解同一患者的症状的经时变动的基础上，有望与预测医疗相关。

需要理解全身免疫系统和考虑到细微程度的症状的病态多样性

为了了解AD的这种病症的多样性，需要检查患者发生的皮肤功能变化和全身免疫状态。组织的基因表达信息是详细评估这种个体生物学变化的有用指标。但是，在过去的基因分析研究中，由于仅通过来自一个患者的血液或皮肤组织的数据进行了分析，因此未能充分阐明AD中的全身免疫系统的多样性。关于症状和分子病态的关联，也只是使用皮炎的症状是重症还是轻症的单纯的评价，没有考虑会引起什么样的性状的皮疹等在更详细的水平上的症状的多样性。

AD患者发现皮肤-血液的相互作用增大，两者的基因表达的综合分析很重要

因此，本次研究着眼于红斑和丘疹这两种特征性皮疹性状，旨在从这些与特定基因表达的关系性来阐明AD的病态多样性。此外，还尝试阐明了症状的经时性变化与基因表达变动模式的关联。研究组首先对115名AD患者和14名健康人的受试者的皮肤组织和血液进行RNA序列，网罗性地调查了各组织中的基因表达量。

为了研究AD患者的皮肤组织和血液组织之间的相互作用，进行了着眼于细胞因子等可溶性因子及其受体的基因同时表达的状态（共表达）的组织间相互作用分析。结果显示，AD患者组与健康组相比，除了皮肤-皮肤的组织内相互作用之外，皮肤-血液的组织间相互作用的程度也增大。也就是说，皮肤组织和血液在相互作用下参与AD的病态，认为综合分析两者的基因表达量对病态阐明很重要。

定义共表达的基因群的模块，在AD患者皮肤组织中21血液中鉴定15

不同组织的RNA序列数据由于表达量的分布有很大的不同，如果单纯地结合皮肤和血液的绝对表达量，则难以解释。另外，由于在RNA序列中可得到2万个左右的基因的表达数据，因此若将多个组织的数据组合，则解析表达量的关系的指标的数量（维数）变得庞大。

因此，研究组根据基因间共表达的大小，对各组织中的基因表达量进行维度压缩。通过使用AD患者横断数据，定义将共表达的基因彼此集中在一个组中的基因表达模块，不仅可以大幅减少数据维数，还可以强调AD中特征性的基因表达模式。

在该分析中，可以分别识别皮肤组织中的21个模块、血液中的15个模块。利用公共数据库上的数据分析表明，构成这些模块的基因群在各免疫细胞种和皮肤细胞种中具有特异性的表达模式，并且与免疫控制和代谢等特定分子的反应有关。也就是说，这些模块被认为是反映了与AD的病症相关的生物学功能的基因群体。

在红斑和丘疹中，不同的基因表达模式有贡献

其次，研究小组作为病型多样性的一个切入点，着眼于2种皮疹性状（红斑、丘疹），分析了各自的皮疹性状的程度与皮肤组织的基因表达模块的关系性。

结果表明，红斑主要由皮肤的角蛋白位点、分布在皮肤上的单球或树突状细胞、以及在血液的控制性T细胞中表达的模块贡献。另一方面，主要在血液的B细胞、血液的CD4阳性T细胞、皮肤的血管内皮细胞以及皮肤的成纤维细胞中表达的模块对丘疹有贡献。从这些结果可以看出，在作为AD被分类的各种皮疹性状的根底存在不同的分子病态。

根据30人1年的血液时间序列数据，分为与缓解和恶化相关的3个集群

另外，对30名AD患者进行了为期1年的血液时间序列数据分析，并进行了病情模式和基因表达变动模式的关联分析。首先，以血液基因表达的时间序列特征量对患者进行分类，结果与自然免疫相关的分子签名在1年间分为（1）比较高值稳定的簇、（2）高值和低值变动大的簇、（3）比较低值稳定的簇。对照这些患者的症状的时间序列特征量，发现症状的推移在簇（1）中持续比较严重的状态，在簇（2）中反复缓解和恶化，在簇（3）中维持比较轻的状态。并且，研究结果表明，聚类（1）的患者多为有服用免疫抑制剂经历的患者，与所谓的难治性AD高度重复。综上所述，显示了每个患者的缓解和恶化等病势的模式与基因表达变动模式相关，这反映了患者的治疗履历。

综合解析广泛的临床信息和生物分子的网罗性信息，走向个体化医疗的实践

关于AD，除了这次着眼的皮疹性状和病情推移的观点以外，还可以讨论支气管哮喘等并发症的有无和遗传因素等各种各样的切口的患者病情的多样性。“今后，通过综合和分析更广泛的临床信息和生物分子的网络信息，希望加深对患者的多样性和AD的末端类型的理解，同时通过各患者的治疗目标的鉴定，实现个体化医疗的实践。”

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