JMT日本医疗-DP受体激动剂对强化“肠道屏障”有效的可能性

日本东京大学2023年10月25日宣布，发现了强化肠道屏障的脂质。该研究由该研究生院农学生命科学研究科的林亚佳音特聘研究员（兽医学专业）、坂本直树（兽医学专业博士生）、小林幸司特任讲师（饮食与动物系统学）、村田幸久副教授（兽医学专业）组成。研究成果刊登在《Frontiers in Immunology》上。

作为消化吸收食物器官的肠道，具有防止食物抗原和细菌毒素等侵入体内的屏障功能。该屏障主要由通过紧密连接牢固连接的一层肠道上皮细胞和覆盖其上的粘蛋白层形成。肠道屏障破裂的状态被称为“利基加特”。在该状态下，由于容易吸收食物抗原，容易引起食物过敏反应，另外，由于细菌毒素的侵入，容易引起炎症性肠病等疾病。因此，为了预防和治疗由利基加特引起的疾病，需要开发强化肠道屏障的方法。

前列腺素D2是来源于细胞膜的脂肪酸通过酶代谢、产生的脂质之一。研究小组此前已经发现，通过药物刺激前列腺素D2受体之一的DP受体的信号，可以改善食物过敏和炎症性肠病的症状。在过去的研究中，作为其机制之一，DP受体的信号刺激抑制了免疫细胞对肠道组织的浸润。另一方面，DP受体的信号对肠道屏障功能的影响不明。因此，本次以阐明DP受体的信号刺激对肠道屏障功能的影响及其机制为目的进行了实验。

DP受体激动剂小鼠腹腔内给药，肠道通透性降低，肠道屏障增强

首先，给小鼠口服荧光标记的葡聚糖，测定从肠道吸收的荧光标记葡聚糖的血药浓度，由此评价肠道透过性。结果表明，向腹腔内给予DP受体激动剂后，肠道通透性降低，肠道屏障增强。

在使用摘除的肠道的实验中也同样得到了DP受体的刺激强化肠道屏障，防止色素泄漏的结果。免疫染色显示DP受体在小鼠肠道上皮细胞中表达。

DP受体的刺激，促进粘蛋白从杯状细胞内向肠道管腔内的释放

接着，研究了DP受体的刺激使肠道屏障亢进的机制。使用人肠道上皮细胞株Caco-2评价紧密连接的结合强度时，DP受体激动剂没有使其变化，因此着眼于粘蛋白层的形成。粘蛋白层由肠道上皮细胞之一的杯细胞产生的粘蛋白构成。染色观察小鼠肠道组织切片中的粘蛋白，发现DP受体药物刺激促进粘蛋白从杯状细胞内向肠道腔内释放。

DP受体刺激抑制肠道通透性需要粘蛋白层

最后评价DP受体刺激释放粘蛋白对肠道屏障的影响。在使用切除的肠道的实验中，发现除去粘蛋白层后肠道的透过性亢进。另外，此时，DP受体的刺激对肠道透过性的抑制效果被解除。由此可知，刺激DP受体抑制肠道通透性需要粘蛋白层。

DP受体激动剂，可治疗应用于肠道屏障功能下降引起的疾病的可能性

上述结果表明，药物对DP受体的刺激通过促进杯细胞释放粘蛋白而增强肠道屏障。DP受体激动剂可用于治疗由于肠道屏障功能降低而引起的各种疾病。

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