复查肿瘤增大反而治疗有效？如何判断免疫治疗的假进展和超进展？

免疫治疗从诞生起就备受瞩目，可以说它为肿瘤治疗开创了一个全新的治疗格局，不断刷新着肿瘤患者的生存期。

但是，对于免疫治疗还有一些不得不面对的难题，那就是免疫治疗的假进展和超进展。

免疫治疗后肿瘤增大就是疾病进展？不一定！

假性进展：即假进展，是指肿瘤患者经过免疫治疗之后，最初观察到肿瘤原有病灶体积增大或出现新的病灶，达到RECIST评估的进展（PD），但继续治疗一段时间后，出现肿瘤缩小，甚至是消失了。

免疫治疗（单药或联合BEV）的反应模式

主要原因是患者进行免疫治疗激活了自身的免疫系统后，大量的免疫细胞就会聚集在肿瘤周围，所以在影像学检查中发现肿瘤看上去“变大”了。

但是，这只是免疫细胞在工作的证据。免疫细胞聚集在肿瘤组织周围，能够维持局部的免疫反应，以杀死肿瘤细胞；同时，这些被杀死肿瘤细胞的坏死产物不能立即被身体吸收，就会在肿瘤周围堆积，造成肿瘤部分增大，或者是出现新发浸润病灶的假象。

一般而言，假性进展的发生率较低，目前报道的假性进展发生率基本低于10%，其中最常见于黑色素瘤和NSCLC（非小细胞肺癌）。假性进展在接受免疫治疗的前几周出现（也有在12周出现的），但不大可能在治疗较长时间后出现。另外，不同类型的癌症，假性进展发生概率并不同。据临床试验数据统计，黑色素瘤患者接受免疫治疗后假性进展发生率为2.78%~9.69%，非小细胞肺癌为1.81%~5.77%，肾细胞癌为2.86%~8.82%。

免疫治疗真正的坏消息——超进展

超进展（HPD，hyperprogression）：目前并没有标准化定义，主要表现为部分接受免疫治疗的患者在启动治疗后病灶体积不减反增，病灶进展较治疗前发展更快。

免疫治疗的潜在结果

对于HPD尚无统一的标准，比较公认的是患者接受免疫治疗后肿瘤进展情况需满足如下3个条件：

（1）TTF（治疗失败时间）≤2个月，即开始免疫治疗至无理由中断的时间在2个月内；

（2）肿瘤负荷相比于基线期增长超过50%；

（3）治疗前肿瘤生长斜率与治疗后肿瘤生长斜率之比TGKR≥2。其原因尚未明确，主要包括分子生物因素和临床因素，比如代偿性T细胞耗竭、EGFR突变，免疫治疗前自身免疫功能等。

同时，由于HPD的评价方式不一，临床报道的HPD发生率波动在9%~29%。一旦发生HPD，患者中位OS（总生存期）大约3个月。

免疫治疗真假难辨？要如何区分？

目前，临床上还没有统一的标准来判断是假性进展还是超进展，但可以通过以下手段进行辅助鉴别。

临床表现功能状态评估

如果只是假性进展，通常肿瘤引起的临床症状会改善，比如，肺癌患者的胸痛、胸闷等，就是感觉和治疗前相比，身体舒服了很多，更有精气神了。

假性进展临床症状鉴别

但是，也可能出现恶化的临床表现，因此并不能作为假性进展评判的决定性因素。

影像学检查

CT影像学随访是一种更为常见假性进展的评估方法。当发现病灶扩大后，医生可以在影像学随访的基础上，继续为那些KPS评分（肿瘤病人生存质量评分标准）较好且没有出现恶化的患者继续治疗。

病理活检

病理活检是肿瘤诊断的金标准。活检可以发现肿瘤组织中的出血和成熟淋巴细胞的浸润，正是它们导致了细胞的坏死和死亡，引起病灶扩大。

怀疑疾病进展时，对“增大”的肿瘤进行穿刺，发现免疫细胞进入肿瘤病灶内，就属于假性进展。但是，这是一项创伤性操作，可能引起术后感染等并发症，临床应用存在一定的局限性。

此外，ctDNA（循环肿瘤DNA）、血清IL-8（白细胞介素8）等免疫指标的评估也作为一些辅助评估手段。

面对“假进展”“超进展”，应该怎么做？

在免疫治疗期间，患者应该与主治医师沟通，并定期进行疗效评估，例如影像学检查，必要时进行病理活检，及时了解病情，评估总体健康状况和症状，这对判断病情进展”至关重要。

一般来说，假性进展患者的一般状况不会出现恶化，相较于中断治疗，在影像学随访下持续免疫治疗能够获得更好的临床获益。

《Journal of the National Comprehensive Cancer Network》截图

2023年2月，一篇发表于《Journal of the National Comprehensive Cancer Network》的文章证实了这一点。

13例MSI-H/dMMR的局晚期直肠癌患者，经过中位103天的免疫新辅助治疗后，影像学评估为：3例疾病进展（PD）、1例疾病稳定（SD）、7例部分缓解（PR）、2例完全缓解（CR）。

3例假性进展患者的代表性放射学图像

但是，这些患者经过手术后的病理检查，全部证实为完全缓解，其中3例出现假性进展、10例出现假性残留。这提示，对于免疫治疗的肿瘤患者，影像学检查可能因为假性进展或假性残留而低估了患者的获益。

因此，一旦出现肿瘤病灶增大的情况，就要及时就医评估，对于KPS评分较好且没有出现恶化的患者，建议密切观察并继续治疗，至少间隔4-6周以后再次进行影像学评估。后续复查提示肿瘤缩小，则为假性进展，反之则考虑疾病进展，应及时更换新的治疗方案。

若检查评估后，明确有“超进展”可能，一般会建议先停止免疫治疗，及时使用糖皮质激素积极处理，并进行对症辅助治疗，让临床健康状况仍然良好的患者有机会切换到其他治疗选择，继续进行抗肿瘤治疗。

另外，此种免疫治疗无效时，可更换其它免疫药物或者联合其它免疫治疗、靶向药物、过继性细胞治疗等方式，进行综合评估，以便获得更佳的治疗效果。

参考资料：

[1]Saâda-Bouzid, E., Defaucheux, C., Karabajakian, A., Coloma, V. P., Servois, V., Paoletti, X., Even, C., Fayette, J., Guigay, J., Loirat, D., Peyrade, F., Alt, M., Gal, J., & Le Tourneau, C. (2017). Hyperprogression during anti-PD-1/PD-L1 therapy in patients with recurrent and/or metastatic head and neck squamous cell carcinoma. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology, 28(7), 1605–1611.

[2]Xie Y, Lin J, Zhang N, Wang X, Wang P, Peng S, Li J, Wu Y, Huang Y, Zhuang Z, Shen D, Zhu M, Liu X, Liu G, Meng X, Huang M, Yu H, Luo Y. Prevalent Pseudoprogression and Pseudoresidue in Patients With Rectal Cancer Treated With Neoadjuvant Immune Checkpoint Inhibitors. J Natl Compr Canc Netw. 2023 Feb;21(2):133-142.e3. doi: 10.6004/jnccn.2022.7071. PMID: 36791752.

声明：本文仅作健康科普，不能替代医院的检查和治疗。如有相关疾病，请及时去正规医疗机构就诊，谨遵医嘱。

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