Cell子刊：揭开p53在铁死亡中的双面作用，让癌细胞更易铁死亡

2023-11-16 14:05

细胞周期阻滞与GPX4抑制剂结合，可能增强体内肿瘤细胞脂质过氧化，从而可使某些癌细胞在体内更容易发生铁死亡。

撰文 | 王聪

编辑 | 王多鱼

排版 | 水成文

多细胞生物在发育过程中，存在着多种预定的、受到精确控制的细胞程序性死亡，例如细胞凋亡（Apoptosis）、程序性坏死（Necroptosis）、细胞焦亡（Pyroptosis），以及铁死亡（Ferroptosis）等。

2012年，哥伦比亚大学 Brent Stockwell 教授团队（Scott J. Dixon为论文第一作者）在 Cell 发表论文，发现并定义了一种铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式——铁死亡（Ferroptosis），铁死亡由过度堆积的过氧化脂质（peroxidized lipids）诱导发生，其形态特征，作用方式以及分子机制与其他程序性死亡方式截然不同。同时，细胞中也有多个对抗铁死亡的防御途径，其中最主要的一个是由谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）所介导的，通过谷胱甘肽（GSH）特异性催化过氧化脂质来抑制铁死亡的发生。

抑制胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白（System Xc^-）或GPX4，能够诱发铁死亡。System Xc^-的小分子抑制剂（例如erastin）和GPX4的小分子抑制剂（例如RSL3、ML210）的小分子抑制剂可导致膜磷脂过氧化物的致死性积累。然而，胱氨酸缺乏和GPX4直接抑制通过相关但不同的机制导致铁死亡。目前，对于这些不同形式的铁死亡的分子机制仍然不清楚。

p53是最重要的抑癌基因之一，超过一半的肿瘤患者携带了p53突变。而之前的研究显示分别显示p53诱导铁死亡、抑制铁死亡，抑或是对铁死亡无影响，p53与铁死亡之间这种复杂关系背后的机制是什么？

2023年11月13日，斯坦福大学 Scott J. Dixon 团队在 Cell 子刊 Cell Chemical Biology 上发表了题为：Sensitization of cancer cells to ferroptosis coincident with cell cycle arrest 的研究论文。

这项研究显示，野生型p53对铁死亡有两种不同截然不同的影响：降低System Xc^-抑制剂 （erastin）引起的铁死亡，而促进GPX4抑制剂（RSL3、ML210）引起的铁死亡。这也是铁死亡调控受环境影响的一个显著例子。

该研究进一步发现，细胞周期阻滞可以增强GPX4抑制剂诱导的铁死亡敏感性，而不是System Xc^-抑制剂。当细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂与GPX4抑制剂连用，可增加脂质过氧化，促进肿瘤体积缩小。因此，细胞周期阻滞可能使某些癌细胞在体内更容易发生铁死亡。

之前的研究显示，在人类癌细胞中稳定的野生型 p53 可以降低由 System Xc ^- 抑制引发的铁死亡敏感性。从机制上讲，在这种情况下铁死亡敏感性的降低可能涉及蛋白酶功能的改变或细胞内谷胱甘肽的保存。

p53诱导的基因产物细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A（CDKN1A，也叫p21）也可能影响GPX4抑制剂的敏感性。在其他功能中，p53和CDKN1A可以阻止细胞周期进程。细胞周期相关基因CDKN2A和RB1也与铁死亡敏感性调节有关。细胞周期如何影响铁死亡敏感性的分子机制还需要进一步阐明。

在这项研究中，研究团队探索了野生型p53的表达如何影响铁死亡敏感性。研究团队发现，野生型p53表达对铁死亡有两种不同的影响：降低对System Xc^-的抑制引起的铁死亡的敏感性，而促进对直接抑制GPX4引起的铁死亡的敏感性。

细胞周期阻滞可以增强共价GPX4抑制剂（GPX4i）诱导的铁死亡敏感性，但不能增强System Xc^-抑制剂诱导的铁死亡敏感性。对GPX4i的更大敏感性与可氧化的含多不饱和脂肪酸的磷脂（PUFA-PL）水平的增加有关。细胞周期阻滞时更高的PUFA-PL水平涉及MBOAT1和EMP2的表达减少。当与细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂联合使用时，一种候选的口服生物可利用的GPX4抑制剂增加了脂质过氧化并缩小了肿瘤体积。