快报 | 建立非结核分枝杆菌肺病和肺结核的鉴别诊断模型：基于免疫学和放射学特征的病例对照研究

作者：刘琪，潘秀明，安慧茹，杜经丽，李夏南，孙文娜

第一作者及单位：刘琪，河北北方学院，中国人民解放军总医院第八医学中心(研究生)

通信作者及单位：梁建琴，龚文平，中国人民解放军总医院第八医学中心

Building a model for the differential diagnosis of non-tuberculous mycobacterial lung disease and pulmonary tuberculosis: A case-control study based on immunological and radiological features

Liu Q， Pan X，An H，Du J，Li X，Sun W，Gao Y，Li Y，Niu H，Gong W，Liang J.

Int Immunopharmacol， 2023 ，124(Pt B)：111064.

doi: 10.1016/j.intimp.2023.111064.

非结核分枝杆菌 (NTM) 是一大群分枝杆菌的总称，不属于结核分枝杆菌复合群或麻风分枝杆菌。目前，已有190多个NTM物种，鉴定并分类为14个亚种。近年来，NTM相关的非结核分枝杆菌疾病的数量在全球范围内增加。在一些发达国家，与NTM相关的非结核分枝杆菌疾病的数量已经超过了结核病(TB)，NTM作为机会性病原体，可引起非结核分枝杆菌疾病，影响各种器官和组织，如肺、皮肤、软组织和淋巴结。然而，它主要影响肺组织，导致非结核分枝杆菌肺病(NTM-PD)，NTM-PD具有与肺结核 (PTB) 高度相似的临床和放射学特征，两者容易造成误诊。此外，大多数NTM物种表现出固有的耐药性或抗结核药物的高耐药率，这使得临床治疗复杂化。因此，及时诊断对于预防和治疗NTM-PD至关重要。然而，NTM-PD的非特异性症状与其他肺部疾病存在重叠部分，为了有效鉴别NTM-PD和PTB，我们进行了一项病例对照研究，以比较NTM-PD和PTB之间的免疫学和放射学差异。这项研究旨在确定潜在的诊断生物标志物，以区分这两种肺部疾病，随后，使用机器学习算法，我们构建了NTM-PD预测诊断模型。该模型为NTM-PD的准确早期诊断和个性化治疗提供了希望，为临床实践提供了新的选择。

1. 结果：(1) NTM-PD组患者年龄明显大于PTB组 (P<0.0001)。(2) NTM-PD组的TB-IGRA阳性率 (31.96%) 明显低于PTB组 (85.15%；P <0.0001)。(3) NTM-PD组和PTB组在性别、血沉、白细胞、红细胞、血小板、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、总蛋白、白蛋白、球蛋白、白蛋白/球蛋白、38kD和38kD+16kD之间没有显著差异。

2. NTM-PD组、PTB组和健康对照组外周血T淋巴细胞亚群绝对计数的比较

(1)总T淋巴细胞 (图1A; P<0.0001)、CD4＋T淋巴细胞(图1B; P <0.0001和P=0.0006)、CD8＋T淋巴细胞(图1C; P<0.0001)和NK细胞(图1D；与健康对照组相比，NTM-PD和PTB患者的P<0.0001和P=0.0002)均显著降低。

(2)NTM-PD患者的B淋巴细胞绝对计数显著低于PTB患者(图1E; P= 0.0415) 和健康对照者 (图1E; P<0.0001)。PTB患者的绝对B淋巴细胞计数也明显低于健康对照组 (P=0.0082)。

 (3)在NTM-PD组、PTB组和健康对照组之间，NKT细胞的绝对计数无显著差异 (图1F; P>0.05)。

3. PTB和NTM-PD组T淋巴细胞亚群的主成分分析及相关性分析

(1) CD8＋T和B淋巴细胞紧密聚集。相关分析显示，总T淋巴细胞和B淋巴细胞之间呈显著正相关 (R=0.29，P<0.05)，总T淋巴细胞和CD8＋T淋巴细胞之间呈显著正相关 (R=0.56，P<0.0001)。

(2) 相关性分析显示，CD4＋T淋巴细胞和CD8＋T淋巴细胞之间呈显著正相关 (R=0.46，P<0.001)，NK细胞与总T淋巴细胞之间呈显著正相关 (R= 0.30，P<0.05)，NKT细胞与总T淋巴细胞之间呈显著正相关 (R=0.53，P <0.0001)。CD4＋T淋巴细胞 (R=0.41，P<0.01) 、CD8＋T淋巴细胞 (R= 0.45，P<0.001) 、NK细胞 (R=0.29，P<0.05)。此外，B淋巴细胞和CD8＋T淋巴细胞之间存在正相关 (R=0.37，P<0.01)。

4. PTB和NTM-PD组淋巴细胞亚群的简单线性回归分析

总T淋巴细胞与B淋巴细胞之间存在显著正相关 (R2=0.08465，P= 0.0229，Y=1.584X+854.4)，并且CD8＋T淋巴细胞和总T淋巴细胞(R2= 0.3168, P<0.0001, Y=1.410X+643.1)。

在NTM-PD组中，在B淋巴细胞和CD8＋T淋巴细胞 (图4A; R2= 0.1446，P=0.0019，Y=0.7612X＋307.7) 、CD8＋T淋巴细胞和CD4＋T淋巴细胞 (图4B; R2=0.2143，P=0.0002，Y= 0.4988X＋416.9)，NK细胞和总T淋巴细胞 (图4C; R2=0.08719，P=0.0232，Y=1.008X＋909.4)，以及NKT细胞和总T淋巴细胞之间 (图4D; R2=0.2781，P=0.0001，Y=1.479X＋929.5)，CD4＋T淋巴细胞 (图4E; R2=0.1721，P=0.0011，Y=0.6790X＋543)，CD8＋T淋巴细胞 (图4F; R2=0.2055，P=0.0003，Y=0.6885X＋345.3) 和NK细胞 (图4G; R2=0.08199，P=0.0279，Y=0.2354X＋189.4)。回归分析显示，NTM-PD组和PTB组中各种淋巴细胞亚群之间存在显著正相关，这些发现表明NTM-PD组和PTB组中这些淋巴细胞亚群之间的潜在相互作用和功能关系。

Figure 4. Linear regression analysis of relationship among absolute counts of lymphocyte subsets in NTM-PD group. The potential associations between the absolute counts of B lymphocytes and total T lymphocytes (A), CD8+ T lymphocytes and CD4+ T lymphocytes (B), NK cells and Total T lymphocytes (C), NKT cells and Total T lymphocytes (D), NKT cells and CD4+ T lymphocytes (E), NKT cells and CD8+ T lymphocytes (F), NKT cells and NK cells(G) were determined by Linear regression analysis. P＜0.05 was considered as a significant linear relationship. Abbreviations: PTB, pulmonary tuberculosis; NTM-PD, nontuberculous mycobacteria pulmonary disease.

      5. NTM-PD和PTB组胸部CT影像学特征分析

†, The results between NTM-PD and PTB groups were compared with Fisher exact test.

‡, The results between NTM-PD and PTB groups were analyzed with chi-square test. P-value < 0.05 was considered as a significant difference and was showed in bold text.

      6. Table 3 NTM-PD组和PTB组临床特征的Logistic回归分析

7.Logistic回归预测NTM-PD发生风险：列线图的构建

我们使用这5个预测危险因素，构建一个诊断模型来区分NTM-PD患者，支气管扩张评分为100，无淋巴结钙化评分为36.25，无胸腔积液评分为56.25，无纵隔和肺门淋巴结病评分为45.63，TB-IGRA阴性评分为60.63。使用列线图 (图5) 直观地展示诊断模型。该模型评估列线图预测NTM-PD的准确性，ROC曲线下面积 (AUC) 为0.938 (0.907-0.969)，当Youden指数为0.746时，其敏感度为83.5%，特异度为91.1%(图6A)。此外，为了评估模型的精确度，我们绘制了一条校准曲线，其显示斜率为0.938，接近1，表明诊断模型的良好准确性。

NTM-PD和PTB的患者表现出体液和细胞免疫功能受损以及放射学特征存在显著差异。构建的NTM-PD诊断模型显示出良好的诊断性能，本研究为NTM-PD的鉴别诊断疾病提供了新的工具。  

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编辑：王   然

审校：郭   萌

发布日期：2023-11-07

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