李春富教授、卜朝可主任：迈向更安全的治愈，地中海贫血移植的探索与优化之路

针对地中海贫血（以下简称“地贫”），造血干细胞移植（HSCT）是目前经长期大量临床实践验证的根治性疗法之一。然而，移植物抗宿主病（GVHD）等并发症严重威胁患者生命安全。如何进一步提高地贫患者的移植疗效和安全性，减少GVHD发生并降低植入失败率，是临床医生和研究者全力攻克的课题。

高博医学（血液病）广东研究中心南方春富（儿童）血液病研究院李春富教授和卜朝可主任分别在题为《TCRαβ移植治疗地贫患者：植入促进的探索》和《TCR-αβ去除移植治疗重型地贫的探索》的报告中，深入解读了其团队在优化地贫患者移植方案方面进行的大量探索。博医荟特对此进行整理，以飨读者。

李春富教授：

不断改良TDH移植方案，

有效克服移植失败并减少GVHD

尽管互补性移植方案治疗地贫已经取得极好的疗效，但仍有地贫患者会因GVHD而死亡。既往研究证实，TCRαβ-T体外细胞清除造血干细胞移植（TDH）能够有效降低GVHD发生的频率或程度。然而，由于缺乏供者T细胞，移植后难以介导受者体内的免疫效应，常导致移植失败。例如一项意大利研究中，研究者对14例患者进行了TDH移植，但移植失败率达到14%。

为了进一步优化TDH移植方案，李春富教授团队经过多年探索，提出了改良的TDH21B方案，通过在移植前后给予抗胸腺细胞球蛋白（ATG）、全身照射（TBI）、供者淋巴细胞输注（DLI）、环磷酰胺（Cy）等，提高移植成功率并降低GVHD风险。

研究数据显示，使用TDH21B方案移植后，中位随访408天时，地贫患者的总生存（OS）率为96.5%，无地中海贫血生存（TFS）率为94.3%，移植失败率（GR）和移植相关死亡率（TRM）分别为2.9%和3.5%，急性和慢性GVHD的发生率也较低。

李春富教授从以下3个问题展开，对该移植方案的关键环节进行了介绍：

1

如何使用ATG？

ATG能否起到促进植入作用取决于其应用时间，在移植（d0）之前的使用ATG有利于植入，移植之后的使用ATG则不利于植入。因此，如何使活性ATG在d0时降至无治疗作用水平至关重要。而活性ATG在体内的持续时间与ATG的类型/剂量、淋巴细胞数目等因素相关。

研究显示，绝对淋巴细胞计数（ALC）较低时，增加ATG剂量与高死亡风险相关；ALC较高时，增加ATG剂量则与低死亡风险相关。另一项研究则发现，不同类型的ATG在高剂量时的清除情况存在差异，而低剂量时差异较小，在第三周时活性ATG已基本归零被清除。此外，在一项研究中，使用低剂量（6mg/kg）ATG时，活性ATG在第17天降至无治疗作用水平。不过目前使用ATG的最佳时间、剂量和类型尚未确定。

2

如何清除异体反应性细胞？

1995年发表的一项研究发现，诱导持久特异性皮肤耐受的最佳次数和时间，与稳定的微嵌合状态相关。其中d2给予一次环磷酰胺（200mg/kg）或d1~d3给予3次环磷酰胺（66mg/kg）时效果最佳。

此外，2004年发表的一项研究发现，清除供体反应性细胞能够改善不匹配的骨髓植入。其中，A组小鼠在骨髓移植前清除同种异体抗原致敏的淋巴细胞，d0给予TBI和供者骨髓细胞（3×107），d1给予环磷酰胺以清除活化的T细胞，d2再次给予供者骨髓细胞（3×107）；B组小鼠在大剂量（mega dose）骨髓移植前进行一般的骨髓移植，d0给予TBI，d1给予环磷酰胺，d2给予供者骨髓细胞（6×107）。结果显示，A组的嵌合率更高，供者反应性细胞清除更彻底。

在这些研究的启发下，TDH21B方案中也包括了TBI和环磷酰胺，不过关于TBI是否必须使用以及环磷酰胺的最佳使用时间仍需更多探讨。

3

如何回输T细胞？

既往研究显示，在成人单倍体相合移植中使用预防性DLI是可行的，每月剂量为1×104CD3/kg时未发生GVHD。另一项研究则发现，在CD34选择的全相合无关供者（MUD）外周血干细胞移植（PBSCT）中，特定剂量的T细胞回输会增加植入成功率并降低GVHD风险。

那么对于地贫患者，如果回输一定剂量的T细胞，能否在不增加GVHD的同时促进植入呢？对此，李春富教授针对T细胞回输的剂量进行了多次尝试，并取得了较为理想的植入效果。

历经多年探索，TDH21B方案逐渐走向成熟，移植成功率高，且相比传统HSCT的GVHD发生率更低、程度更轻。不过目前使用TDH方案治疗地贫仍有诸多问题需要解决，李春富教授表示未来将继续致力于优化TDH方案，从而为地贫患者提供更好的移植方案。

卜朝可主任：

TCR-αβ去除移植治疗重型地贫探索之路

卜朝可主任介绍了TDH方案治疗重型地贫的探索历程。他介绍，半相合造血干细胞移植（Haplo-HCT）主要包括北京方案、美国方案和欧洲方案，三者均基于T细胞清除。其中北京方案通过ATG在体内清除T细胞，目前多用于恶性疾病；美国方案通过移植后环磷酰胺在体内清除异反应T细胞（即PTCy方案）；欧洲方案在体外清除TCRαβ-T细胞。

其他方案则主要是在这3种方案的基础上进行一些调整。其中以PTCy为主的双保险双造血干细胞移植（DD-HCT）方案（即互补性移植方案）最早在高博医学（血液病）广东研究中心南方春富（儿童）血液病研究院和深圳儿童医院开展，并取得了较好的效果。

2019年一项中国多中心研究评估了互补性移植方案治疗地贫的疗效和安全性，结果发现，单倍体外周血干细胞移植患者的4年总生存（OS）率为98.3%，无关脐血移植患者的4年OS率为95.5%；然而，仍有9.92%的患者发生轻度慢性GVHD，1.52%的患者发生中度慢性GVHD，以及23.67%患者发生不同程度的急性GVHD。可见，PTCy方案治疗地贫仍有不足，需进一步优化。

2022年意大利学者发表一项研究结果显示，TDH治疗非恶性血液病的GVHD发生率和TRM较低。其中Ⅰ-Ⅱ度急性GVHD发生率仅14.4%，未发生Ⅲ-Ⅳ度急性GVHD；仅1例患者发生轻度慢性GVHD（共70例），未发生中度慢性GVHD。而且研究中患者没有应用任何免疫抑制剂。但遗憾的是，5年OS率只有91.4%，原发性和继发性植入失败率高达30.7%。

从以上研究数据可见，PTCy方案的优势在于一次植入率高（100%），劣势在于慢性GVHD发生率较高（20%左右），术后需要较长时间口服抗排斥药物，需要一份8/10以上的脐血。而TDH方案的原发性植入失败率较高，但几乎没有慢性GVHD，术后可以不用口服抗排斥药物，只需要亲属5/10以上的供者。

南方春富（儿童）血液病研究院对TDH方案的探索也并非一帆风顺。但在团队的不懈努力下，最终形成的TDH21B方案，不仅有效提高了植入成功率，也显著降低了GVHD的发生率。

最后，卜朝可主任提出了该方案未来的优化方向，包括：进一步减少TCRαβ+细胞保留数量；停用所有免疫抑制剂；进一步降低HLA相关供体特异性抗体（DSA）及非特异性DSA；以及通过回输记忆TCD45RA-T细胞来解决病毒感染问题。

小结

与传统移植术相比，TDH方案治疗地贫具有移植死亡率低、排异反应发生率低、血细胞输注需求少、合并症发生风险低、安全性良好等优势，已成为近年来备受关注的移植方案。未来期待随着李春富教授及其团队的不懈探索，持续优化方案，让更多地贫患者实现更安全的治愈，获得长期高质量生存！

专家介绍

李春富

高博医学（血液病）广东研究中心南方春富（儿童）血液病研究院 院长

曾任南方医科大学南方医院儿科主任、教授、硕士和博士导师

美国血液病协会会员

中华造血干细胞移植学组委员

中国国家儿童医学中心血液/肿瘤专科联盟委员

广东省地中海贫血防治协会创立者、名誉会长

2017年“宋庆龄儿科医学奖”获得者（团体奖）

主要从事血液病诊治，病种包括地中海贫血(地贫)、再生障碍性贫血、先天性骨髓衰竭、先天性免疫缺陷病和遗传代谢病、各类白血病、淋巴瘤和噬血细胞性淋巴组织细胞增多等。

卜朝可

高博医学（血液病）广东研究中心南方春富（儿童）血液病研究院

毕业于华中科技大学同济医学院，从事临床工作16年，主要研究方向为常见血液病，造血干细胞移植，实体肿瘤的诊断及治疗。研究成果在2020年欧洲血液学年会（EHA）上以摘要发表。在第62届美国血液学会年会（ASH 2020）上报告了CLL1 CAR-T治疗儿童复发难治急性髓系白血病相关研究数据。主持东莞市社会发展科技项目1项。

编辑 | 方玥立

排版 | 赵   微

审核 | 李春富、卜朝可、方玥立、贾冬雪