突破血脑屏障！肿瘤消退！NK、CAR-NK继临床试验获批后又

近年来，NK免疫细胞在实体瘤领域逐渐取得进展，在研究NK细胞治疗的情况下，还研究出CAR-NK细胞疗法。

2021年11月11日，我国首个CAR-NK产品针对卵巢癌（OC）的“靶向间皮素嵌合抗原受体NK细胞注射液”也获得IND（新药临床试验申请）批准，标志着免疫细胞药物治疗实体瘤研究迈入新的阶段。

肿瘤异质性、脑肿瘤细胞免疫逃逸的能力使得包括手术、放疗和化疗在内的积极治疗方案收效不佳；同时，血脑屏障是治疗的另一个主要限制，它阻止了大多数靶向药物全身递送到脑部肿瘤部位，这导致脑瘤的治疗困难重重。

另外，大量研究表明，在许多实体瘤中，有大量的肿瘤浸润NK细胞与良好的预后有关。此外，NK细胞可穿越血脑屏障，迁移到脑部肿瘤组织中。这使得基于NK细胞脑肿瘤疗法成为研究方向之一。

NK疗法和CAR-NK疗法有什么不同

NK细胞（Nature killer cell）又称自然杀伤细胞，可以直接清除体内的衰老细胞、变异细胞、癌细胞、病毒、感染细胞等，间接激活吞噬细胞、T细胞等。因此具有广谱杀伤效果、清除异物的能力强的特点，被称为“人体抗癌的第一道防线”。

CAR-NK疗法就是利用基因工程给NK细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活NK细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体CAR。大概就是给原本强大的NK细胞装上了“GPS导航”系统，让其能在体内精准高效杀伤肿瘤细胞。

此外，根据现有研究来看：CAR-NK延续了NK细胞的“活性”，能显著提高NK细胞疗效特异性，可以攻克免疫逃逸这一难题，精准打击狡猾的癌细胞。

NK疗法治疗脑肿瘤，最长存活超过6年

2023年2月15日，发表于《npj Precision Oncology》的一篇文章探讨了NK细胞在脑肿瘤微环境中的作用，回顾并研究了NK细胞疗法治疗成人脑肿瘤的临床试验。

脑肿瘤微环境中NK细胞失活的机制

中枢神经系统肿瘤细胞可以分泌趋化因子、细胞因子和生长因子，从而降低大脑中NK细胞的抗肿瘤细胞毒性，促进了癌症的增殖、扩散和对治疗的耐药性。

NK细胞疗法治疗成人脑肿瘤的临床试验

大量的临床试验表明，对复发性恶性神经胶质瘤患者给予自体NK细胞已被证明是安全，且部分有效的。其中，一项I/IIa期临床试验（如上图：113）中，14名患者在手术切除或活检后每隔2周通过静脉注射给药进行免疫细胞治疗（包括NK细胞和T淋巴细胞）。

数据显示，患者中位总生存期为22.5个月，中位无进展生存期为10个月。另外，5名具有持久反应的患者在肿瘤复发后存活了至少28个月，最多存活了 76个月。

14例患者的OS、PFS分析

另一项临床试验证实了，NK细胞治疗与mTOR抑制剂的联用对成年复发性胶质母细胞瘤患者的安全性，在第6个月时疾病控制率为72%，其中3名患者的肿瘤消退分别持续14个月，22个月和27个月。

一项使用人源化抗NKG2A抗体（Monalizumab）与EGFR抑制剂西妥昔单抗联合疗法的II期试验显示，客观缓解率为31%。由于EGFR是胶质瘤的主要靶点，并导致替莫唑胺耐药，联合疗法可能是神经胶质瘤治疗和诱导NK细胞抗肿瘤活性的可行选择。

此外，基于CAR-NK细胞的疗法的临床试验目前正在进行中。正在评估复发性HER2阳性胶质母细胞瘤患者颅内注射NK-92/5.28.zCAR NK细胞的安全性和耐受性，以确定2期试验（NCT03383978）的最大耐受剂量。

一项评估CAR-NK细胞免疫疗法治疗复发或难治性实体瘤（包括恶性神经胶质瘤）的试验正在招募患者接受靶向MUC1抗原（NCT02839954）的新型特异性CAR-NK细胞。

NK疗法：疾病控制率高达100%

在2023年ASCO大会上，公布了一项关于NK疗法的临床研究，即SNK01（自体自然杀伤细胞）联合细胞毒性化疗在非小细胞肺癌中既往酪氨酸激酶抑制剂（TKI）失败后的安全性和有效性的研究。

ASCO网页截图

经过临床前小鼠模型验证后，安排了一项I/IIa期临床研究，入组了12例既往 TKI治疗失败的EGFR突变NSCLC患者。他们每周接受SNK01联合吉西他滨/卡铂（n=6）或吉西他滨/卡铂/西妥昔单抗（n=6），并在“3+3”设计后增加SNK01的剂量（4×10^9细胞/剂量或6×10^9细胞/剂量）。

患者的中位年龄为61岁，33.3%为男性，所有患者均患有腺癌。每周输注 SNK01，持续7至8周（4×10^9细胞/剂量[n=6]；6×10^9细胞/剂量[n=6]）。由于未观察到剂量限制性毒性，SNK01的最大耐受剂量确定为6×10^9细胞/剂量。同时，也没有观察到SNK01相关的不良事件≥3级。

在疗效分析中，客观缓解率为25%，疾病控制率为100%（部分缓解，n=3/12;疾病稳定，n=9/12），中位无进展生存期（PFS）为143天。到研究结果公布之时，PFS还将更新，因为一些患者仍在接受随访。

CAR-NK疗法：3个治疗周期后，肿瘤明显缩小

2022年5月3日，在《Cell Transplantation》上发表了一篇关于CAR-NK疗法治疗晚期非小细胞肺癌的病例研究。

《Cell Transplantation》期刊截图

2017年2月2日，一名69岁女性患者确诊为非小细胞肺癌（NSCLC），并伴有颅内转移，基因检测显示Exon-19 19-del突变和T790突变，肺组织中PD-L1表达≥1%。服用靶向药物治疗13个月后，患者因颅内转移于2018年7月13日接受了头部放疗，3个月后给予靶向治疗药物和局部放疗，然后于2018年9月27日进行评估。她拒绝化疗，并参加了包含由CCCR-NK92细胞（经改良的CAR-NK疗法）组成的非小细胞肺癌临床试验。

第一个周期包括1×10^7CCCR-NK92细胞，作为起始剂量，第二次注射时增加至2×10^7。在第二和第三个周期中增加剂量，5×10^7和1×10^8每次注射的细胞，分别根据患者的耐受水平给药。

CCCR-NK92细胞治疗前后纵隔窗的CT图像

三个周期的治疗后，患者的病情逐渐稳定，CT图像显示细胞疗法对治疗肿瘤有一定疗效。左肺包膜胸腔内积液从46.22mm减少到33.59mm，而气管前-后腔静脉间质区的淋巴结从11.3mm减少到8.55mm。此外，CT图像显示右侧肺结节明显大于基线肺结节。

小结

与T细胞相比，脑肿瘤中的NK细胞治疗具有着令人瞩目的潜力，因为它不会引起自身免疫性疾病、细胞因子风暴，也不具有神经毒性，在肿瘤免疫治疗中展现出巨大的潜力，比如克服血脑屏障来增加肿瘤传递，最大限度地降低排斥风险。

但是，它仍然面临着一些挑战，比如CAR-NK细胞的激活途径需进一步明确，部分药物的耐药性、机体自身易受损、体外培养与扩张局限性等，仍需进一步探索新的、有效的方式去调整。

目前，多数CAR-NK研究仍处于临床试验阶段，但CAR-NK细胞显示出的抗肿瘤活性及安全性，使它的临床应用备受瞩目。随着各大临床研究的深入，CAR-NK很快将在患者身上显示出疗效，为肿瘤免疫治疗助力！

参考资料：

[1]Fares J, Davis ZB, Rechberger JS, Toll SA, Schwartz JD, Daniels DJ, Miller JS, Khatua S. Advances in NK cell therapy for brain tumors. NPJ Precis Oncol. 2023 Feb 15;7(1):17.doi:10.1038/s41698-023-00356-1.PMID:36792722; PMCID:PMC9932101.

[2]Presentation-at-the-2023-American-Society-of-Clinical-Oncology-ASCO-Annual-Meeting.html

[3]Zhang X, Guo Y, Ji Y, Gao Y, Zhang M, Liu Y, Zhu W, Lu P. Cytokine Release Syndrome After Modified CAR-NK Therapy in an Advanced Non-small Cell Lung Cancer Patient:A Case Report. Cell Transplant.2022 Jan-Dec;31:9636897221094244. doi:10.1177/09636897221094244. PMID: 35506155; PMCID: PMC9073124.

声明：本文仅作健康科普，不能替代医院的检查和治疗。如有相关疾病，请及时去正规医疗机构就诊，谨遵医嘱。

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