肝内胆管癌疗法新进展

每年，肝内胆管癌（iCCA）的治疗方法都在不断发展，最近的一项重大进展是将免疫检查点抑制剂与吉西他滨+顺铂联合治疗方案相结合。展望未来，多个生物标志物为提供更好的治疗选择提供了机会。

现有的疗法：

首先，对于新诊断的晚期肝内胆管癌患者，现在的标准治疗是将吉西他滨和顺铂的化疗方案与免疫疗法相结合。这一新疗法通过TOPAZ-1和KEYNOTE-966研究的数据支持，这些研究表明，对于新诊断的患者，给予吉西他滨+顺铂联合免疫检查点抑制剂，如度伐利尤单抗和帕博利珠单抗，已成为标准治疗。尽管中位总生存期仍在12至13个月左右，但对于一些患者来说，这一疗法有望延长生存期，尤其是在18个月和24个月的重要时间点。

其次，肝内胆管癌的基因改变非常多样化，大约30%到40%的患者具有可靶向的改变。因此，进行全面的生物标志物测试，特别是下一代测序，对于确定患者的个体化治疗选择至关重要。在这个领域，已经批准的药物包括IDH1突变的艾伏尼布，以及FGFR2基因融合和重排的患者的口服FGFR抑制剂，如佩米替尼和futibatinib。此外，肝内胆管癌中也出现了一些HER2扩增和改变，为患者提供了更多靶向治疗的机会。

新的生物靶点：

BRAF V600E突变：这些突变通常使用BRAF抑制剂来治疗，基于ROAR研究（NCT02034110）的结果。

HER2改变：虽然相对较少见，但也很重要。有一些关于HER2扩增和改变的激动人心的数据，包括使用单克隆抗体zanidatamab（ZW25）和口服酪氨酸激酶抑制剂tucatinib（Tukysa）的研究。

MDM2扩增：大约3%到5%的胆道癌患者中出现MDM2扩增，这些患者可能受益于针对MDM2 p53通路的药物，这些药物不仅具有细胞毒作用，还可能调节免疫微环境。

KRAS抑制剂：目前，重点关注KRAS G12C突变，这是胆道癌中罕见的KRAS突变。但随着研究的进展，G12D抑制剂也已进入临床试验，这是胆道癌中最常见的KRAS变异。

NRG1融合：NRG1融合在胆道癌中约占1%，虽然相对罕见，但重要性不容忽视。此外，还有NTRK融合等其他罕见的标志物。

未满足的需求：

早期检测和筛查：目前大多数患者在晚期才被诊断，因此早期检测和筛查对于提高诊断率和治疗效果至关重要。特别是对于那些患有慢性肝硬化和脂肪肝病的患者，需要探讨早期筛查和预防措施。

术前治疗：对于早期诊断的患者，需要探索术前治疗的可能性，以提高手术的成功率和治疗效果。

针对未发现生物标志物的患者：虽然有一些患者具有可靶向的生物标志物，但约60%的患者没有已知的靶向治疗选择。因此，需要寻找更多可能的生物标志物和新药物。

早期复发和难治性患者：在经过吉西他滨为基础的治疗后，患者的晚期和难治性情况仍然需要更有效的治疗选择。目前的治疗方法，如FOLFOX、5-氟尿嘧啶为基础的方案，疗效较差。

免疫疗法的发展：如何进一步发展和改进免疫疗法，以提高其在肝内胆管癌患者中的疗效也是一个亟待解决的问题。

未来的趋势：

生物标志物测试：研究人员致力于开发更简便、更可访问和更快速的生物标志物测试方法，特别是液体活检（ctDNA液体活检）。这将有助于更迅速地获得下一代测序结果，以便将其整合到治疗中。研究人员正在比较液体活检和组织活检的一致性，以确定其可行性。

液体活检的发展：液体活检是另一个重要的领域，研究人员正在努力开发这一技术，以便更全面地检测肝内胆管癌患者的生物标志物。

新的治疗靶点：研究人员将继续研究和发展针对IDH1、FGFR2融合和重排等靶点的治疗方法，同时还将关注HER2等罕见靶点的研究。

声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。

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