百济神州的“HER2”打法：去Her2 双抗ADC，留Her2双抗！

2023年11月7日，Zymeworks发布2023年Q3季度财报，显示与2022年同期相比，2023年前9个月的净亏损下降了44%；截止2023年9月30日，公司拥有现金3.902亿美元，足够支撑公司至2026年年底。然而在本次财报中指出，公司已终止与百济神州就HER2 双抗ADC（ZW49）达成的合作。

2018年11月，百济神州以高达4000万美元的首付款以及最高3.9亿美元的里程碑付款，获得了zanidatamab（ZW25）和另一款在研药物zanidatamab zovodotin（ZW49）在亚洲（除日本外）、澳大利亚和新西兰的开发和商业化权利。

与ZW49的萧条局面不同；同日，Jazz Pharmaceuticals（简称“Jazz”）和德克萨斯大学 MD安德森癌症中心就ZW25在多种表达HER2癌症中的开发，达成一项为期五年的战略研究合作协议。2022 年 10 月，Jazz以最高17.6亿美元的总金额获得zanidatamab在美国、欧洲、日本和除亚太地区外的所有适应症的开发和商业化权利。此次合作预计将于2023 年底或 2024 年初开始。

关于Zanidatamab

Zanidatamab最早基于Zymeworks的 Azymetric平台设计开发，可同时结合HER2的两个非重叠表位，称为双互补位结合。这种创新设计产生了多种新的作用机制，包括双重 HER2 信号阻断、增强的 HER2 蛋白从细胞表面的结合和去除，以及强大的效应功能，促进患者产生抗肿瘤活性。  

目前，zanidatamab已在几种表达 HER2 的癌症中显示出令人信服的抗肿瘤活性，无论作为单一疗法、还是与化学疗法和其他药物联合使用。美国FDA曾授予该在研药治疗胃癌和卵巢癌的孤儿药资格，以及一线治疗胃食管腺癌的快速通道资格；此外，它还在中国被纳入突破性治疗品种，拟单药治疗既往接受系统化疗失败的HER2+局部晚期不可切除或转移性胆道癌。  

2023年11月，百济神州在2023年ESMO年会上展示了zanidatamab分别针对胆道癌和胃癌的IIb及Ib/II研究成果。  

1. zanidatamab治疗HER2+胆道癌患者生活质量（QoL）结果  

此前披露了针对HER2+胆道癌的IIb期临床HERIZON-BTC-01结果，本次继续披露这部分患者的生活质量（QoL）结果。

有效性：曾有80例患者接受疗效评估，其中CR为1%、PR 为40%、SD 为28%、PD为 30%、1例无法评估。CR或PR患者的生活质量改善最大，其次是SD患者，而PD患者的生活质量普遍恶化。CR和PR患者的VAS评分中位数从基线到最佳治疗得分时改善了≥10分，SD患者改善了5分，而PD患者则恶化了10分。总之，对zanidatamab有反应的患者QoL有所改善，有PD的患者QoL有所恶化。  

除此以外，在2023 年 ASCO年会上披露已治疗的HER2 扩增型胆道癌患者中开展的关键IIb 期临床HERIZON-BTC-01显示，ORR 为41%，DCR 为69%。  

2. zanidatamab治疗晚期HER2+胃/胃食管交界腺癌的Ib/II期成果  

方法：本次披露了zanidatamab联合化疗+替雷利珠单抗针对晚期HER2+胃/胃食管交界腺癌的Ib/II期研究最新成果。这项开放标签研究的队列2包括未经治疗、无法切除、局部晚期/转移性HER2+GC/GEJC患者，接受zanidatamab剂量包括30/1800/2400 mg。主要终点是安全性和ORR。次要终点包括PFS、DR和DCR。

有效性：截至 2022年11月22日，33名患者ORR为75.8%、mPFS为16.7个月。

安全性：所有患者均发生了≥1次TRAE，66.7%发生了≥3级TRAE，33.3%出现了严重的TRAE，6.1%出现了导致治疗中止的TRAE，6.1%出现了导致死亡的TRAE。

关于zanidatamab zovodotin

ZW49为Zymeworks在HER2双抗的基础上进一步开发的ADC药物，可以同时特异性结合HER2受体的两个非重叠表位，是目前全球进展最快的HER2双抗ADC。

与T-DM1和T-Exatecan相比，ZW49显示更优越的临床前疗效。与第一代ADC相比，其治疗窗口显著提高。然而根据公司在2022 ESMO大会上披露的数据，ZW49治疗HER2患者的I期临床数据显示，在29名可评估疗效的患者中ZW49的ORR仅为28%， DCR为72%；远低于ZW25的ORR表现。 在安全性上， 68(89%)名患者出现与治疗相关的不良事件；大多数严重程度为1或2级。最常见的TRAE包括角膜炎(42%)、脱发(25%)和腹泻 (21%)。7(9%)名患者出现≥3级TRAE，包括2例4级（输液相关反应 [n=1] 和中性粒细胞计数减少[n=1]）。3例报告了严重的TRAE，导致1例停药；其他2名患者因TRAE而出现停药。没有发现间质性肺病和治疗相关的死亡。在使用2.5mg/kg Q3W的ZW49治疗的29名可评估疗效的患者中，ORR为28%，DCR为72%。

关于双特异性抗体ADC

相较于单抗ADC，双抗ADC药物可更加特异性地靶向肿瘤细胞，克服耐药性，并减少副作用。另一方面，通过交联作用促进两个靶点的协同内吞，可以提高毒素进入肿瘤细胞效率，进一步通过减少受体蛋白在细胞膜上的表达量来抑制肿瘤细胞生长信号，达到更好的治疗效果。  

但目前的双抗大都是通过活性筛选获得的，其内吞功能不一定满足ADC研发的需求。另外能够用于双抗构建的抗体骨架分子较少，且靶点非常集中，仅在HER2、HER3、EGFR、MUC1等几个靶点上有较好的可选抗体分子。无论是ADC药物还是双抗药物本身的生产工艺就存在很大的难度，双抗ADC进一步增加了难度和挑战。所以该方向的研究尚处验证阶段，临床的在研产品也不多。  

临床阶段的双抗ADC汇总(共8款)  

以HER2双抗ADC为例， 根据西南证券研报显示，全球处于临床阶段的HER2双抗ADC的药物一共有5个，分别是AstraZeneca的MEDI4276、康宁杰瑞的JSKN003、Zymew orks的ZW49、康明百奥的KM501、百奥赛图的YH012。  

然而除了ZW49外，阿斯利康研发的MEDI4276由于出现导致停止治疗的不良事件以及剂量限制性毒性的问题，亦被终止开发。截至目前，国内康宁杰瑞的JSKN003的临床前研究显示出比DS-8201更好的稳定性和可比的肿瘤抑制活性，也是国内首个申请临床试验的双抗ADC药物；此外，百奥赛图利用其双抗ADC研发平台，源源不断产生具备高度差异化和创新性的双抗ADC分子。  

目前来看，百济通过在早期探索阶段放弃ZW49，也是为了争取最低的试错成本，提高研发的成功率。

参考资料 1、各公司官网 2、太平洋证券 3、公众号：佰傲谷BioValley、瞪羚社 

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