CAR-T序贯疗法：解决B细胞急淋白血病抗原逃逸的“希望之矛”

  靶向CD19的嵌合抗原受体(CAR)修饰的T细胞使复发性和难治性b细胞急性淋巴细胞白血病达到了前所未有的70% ~ 98%的完全缓解率。然而，多达50%的患者会出现疾病复发。异基因造血干细胞移植(HSCT)是目前最常用的巩固治疗方法。然而，结果好坏参半。鉴于抗原逃逸是单抗原靶向car治疗后复发或无应答的主要原因，因此有人假设多抗原靶向治疗可克服逃逸，从而提高缓解的持久性。靶向CD19和CD22的car的临床经验正在迅速积累。尽管如此，最佳的双靶向方法尚未确定。在本期《柳叶刀肿瘤学》中，来自中国的团队发表了以时间序贯输入多种CAR t细胞制品以降低b细胞急性淋巴细胞白血病协同毒性和复发率的临床试验。接下来，让我们来对血液系统肿瘤的CAR-T序贯疗法一探究竟吧。

CAR-T细胞如何治疗癌症？

下图是一个正在开发的治疗癌症的过程。T细胞(蓝色)是人体免疫系统的一部分，取自患者，其DNA(脱氧核糖核酸)被病毒(尖球)修饰，从而产生嵌合抗原受体(CAR)蛋白。这些蛋白质对病人的癌症有特异性。然后，经过修饰的T细胞在实验室中繁殖，然后被重新引入患者体内。

b细胞急性淋巴细胞白血病的治疗限制

靶向CD19抗原的嵌合抗原受体(CAR) t细胞疗法可使60% ~ 90%的复发性或难治性b细胞急性淋巴细胞白血病患者达到完全缓解。然而，在最初完全缓解的患者中，有30 ~ 50%会复发。导致这一高复发率的可能原因是靶抗原丢失或下调(约50%的病例)和CAR t细胞持续时间短。CAR t细胞疗法后使用异基因造血干细胞移植(HSCT)巩固治疗可使一些儿童患者获得长期生存，然而，供者短缺或严重感染、移植物抗宿主病(GVHD)等并发症可能限制了HSCT的活性。因此，需要开发可改善结局的基于CAR t细胞的策略。

CAR t细胞治疗后出现抗原逃逸

CAR t细胞的持久性可通过改变抗原结合亲和力或共刺激信号，或者通过重复治疗来改善。然而，即使实施了这些策略，出现抗原丢失逃逸的复发率也无法降低。同时靶向CD19和CD22抗原的创新双特异性CAR方法似乎安全且有活性，这提示抗原丢失导致了对CAR t细胞疗法的一些耐药性。类似地，所谓的鸡尾酒策略(在几天内同时或先后输入导向cd19的CAR T细胞和导向cd22的CAR T细胞)可降低基于抗原逃逸的复发率。这些研究强调了靶向不同抗原的价值。

序贯疗法的可行性

有多种双重靶向的方法。两种CAR制品(各自具有不同的特异性)可以制备并一起输入，以及在进一步清除淋巴细胞后序贯输入。或者，这两种CAR分子可以在单个T细胞上以双顺反子、双或串联构型表达。在这些配置中，产品可能同时含有一些单CAR T细胞和双CAR细胞，但没有理由期望最终产品中的单靶向CAR T细胞会影响安全性或疗效。虽然每种方法的缓解率均较高，但也观察到在功能和持久性方面的一些局限性，导致了较高的复发率。这反过来又在理论上引起了人们的担忧，即可能存在单细胞、双靶向方法，其中第二种CAR分子可能会干扰信号传导或持久性。目前尚不清楚情况是否如此。值得注意的是，最近一项同时共输注CD19和CD22 CAR T细胞的研究也显示了有前景的结果，无事件生存率高。

Pan及其同事这项研究的成功为两种独立产品方法提供了额外的支持。来自中国的研究组是最早提出以间隔时间序贯输入多种CAR t细胞制品以降低协同毒性和复发率的团队之一。研究者之前报告了一项1期试验的结果，该试验在20例b细胞急性淋巴细胞白血病患儿中评估了序贯导向cd19和导向cd22的CAR t细胞治疗的可行性，输入的中位间隔时间为48日19在本研究中，研究者发现其安全性可控，中位随访9.9个月时，1年无白血病生存率为80%，总生存率为92%，且仅3次复发。

开展2期试验的必要性

基础1期试验证实了可行性，在此基础上，研究者开展了这项2期研究，目的是在复发性或难治性b细胞急性淋巴细胞白血病患儿中证实这一序贯疗法的抗肿瘤活性和安全性。这种序贯疗法似乎可诱导深而持久的抗肿瘤应答，复发率低，安全性好。即使在将一小部分患者删失并随后进行巩固后，或者在有高危基线参数(如高疾病负荷或髓外疾病)的亚组中进行分析时，无事件生存期仍然良好，并且优于我们之前使用相同CAR结构的单药CD19或CD22 CAR t细胞疗法。

研究者在本文中报告了一项2期研究的结果，在这项研究中，使用了与1期研究相同的载体、抗原阳性标准和淋巴细胞耗竭。

试验方案及结果

试验方案

从2020年5月28日至2022年8月16日，本试验纳入了81例参与者，其中女性31例(38%)，男性50例(62%)。中位年龄8岁(IQR 6 ~ 10)，均为亚洲人。所有81例患者均接受了首次输注，79例(98%)患者接受了序贯输注，其中cd19导向的CAR T细胞的中位剂量为2.7 × 106 / kg (IQR 1.1 × 106 ~ 3.7 × 106)， cd22导向的CAR T细胞的中位剂量为2.2 × 106 / kg (1.1 × 106 ~ 3.7 × 106)，两次输注的中位间隔时间为39 d (37 ~ 41 d)。

62例(77%)患者接受了目标剂量，包括2例未接受CD22 CAR T细胞治疗的患者。3个月时，62例接受目标剂量的患者中有60例(97%，95% CI 89 ~ 100)达到客观缓解。中位随访时间17.7个月(IQR 11.4 ~ 20.9)。接受目标剂量的患者18个月无事件生存率为79% (95% CI 66 ~ 91)，缓解持续时间为80%(68 ~ 92)，无病生存率为80%(68 ~ 92)(移植删失);总生存率为96%(91 ~ 100)。从输入cd19导向的CAR t细胞到输入cd22导向的CAR t细胞后30日，常见的3级或4级不良事件包括血细胞减少(81例患者中的64例[79%])、细胞因子释放综合征(15例[19%])、神经毒性(4例[5%])和感染(5例[6%])。在79例患者中，6例(8%)在输入cd22导向的CAR t细胞后30日后发生了3级或更严重的非血液学不良事件。无治疗相关死亡发生。所有患者均观察到CAR t细胞扩增，中位峰值分别在cd19导向的CAR t细胞输注后9日(IQR 7-14)和cd22导向的CAR t细胞输注后12日(10-15)。数据截止时，77例可评估患者中有35例(45%)携带CAR转基因，59例(77%)有b细胞再生障碍。

所有证据的影响与未来展望

本研究提供了令人信服的证据表明，以控制的间隔期给予序贯CD19和CD22 CAR t细胞疗法对治疗儿童复发性或难治性b细胞急性淋巴细胞白血病有益。该策略似乎可降低早期复发率并提供长期获益。此外，在未接受任何其他抗肿瘤治疗的患者亚组中也观察到这些有益作用。这一组合似乎也具有良好的安全性，需要进一步的随机对照试验在更大的样本中评估这一干预的效果。

总之，Pan及其同事证明，序贯输入CD19 CAR T细胞和随后的CD22 CAR T细胞是可行的、安全的，并产生了有前景的临床结果。评估这些患者的长期结局，并研究其他队列的治疗，以阐明这是否是复发性或难治性b细胞急性淋巴细胞白血病的最佳双靶向策略，将是至关重要的。

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