黑科技T细胞疗法突破性案例：存活超25年，病灶消失，持续缓解

每个人的体内都有着强大的免疫细胞，时刻保护着我们，武力值最高的“杀手”T细胞在免疫系统中的地位更是不可撼动。

T细胞起源于骨髓中的淋巴样祖细胞，在胸腺中分化、发育、成熟，通过淋巴液和血液循环进入机体免疫器官之中，发挥细胞免疫及免疫调节功能。它们是人体里面的特种兵，一旦接收到信号，能够以非常精确的方式识别和消除癌细胞。

T细胞免疫疗法是一种利用免疫细胞更好杀伤肿瘤细胞的治疗方法。下面为大家介绍几种突破性的T细胞免疫疗法，它们是CTL（细胞毒性T淋巴细胞）疗法、PD1-T专利技术、TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）疗法、TCR-T（T细胞受体工程T细胞）疗法。

CTL疗法：患者生存期达到了25年

《British Journal of Cancer Research》截图

刊登在《British Journal of Cancer Research》中的一项病例，报告了一名晚期转移性乳腺癌的患者，在经过CTL细胞疗法应用联合化疗的临床方案后，生存期成功达到了25年。

1996年，这位46岁的女性患者确诊转移性乳腺癌，病理诊断为3A期（T3aN2M0），组织化学诊断为雌激素受体(−)，孕激素受体(+)，HER2(+)，随后很快便接受了根治性乳房切除术以及右腋淋巴结清扫。术后第1年，对右颈淋巴结单发转移灶加化疗和局灶放疗，并针对HER2（+）转移性乳腺癌持续化疗8年。在此期间，还由于皮肤转移进行了8次皮肤切除手术。

直至第8年，化疗的副作用变得无法忍受（恶心、呕吐、腹泻等），肿瘤标志物水平升高，出现了严重的淋巴细胞耗竭（淋巴细胞计数<620/μl），这意味着免疫能力远低于正常人。

2004年至2020年的临床病程

于是，在2004年，她选择CTL细胞进行了2个疗程的免疫细胞治疗。治疗后，严重的淋巴细胞耗竭逐渐改善，肿瘤标志物恢复到正常水平，ECOG（一种用于评估肿瘤病人生活质量和活动能力的评分系统）改善到0，表明她恢复了以前的日常活动水平。在接下来的10年里，她间歇性地接受了额外的CTL细胞治疗，没有不良事件发生。

计算机断层扫描结果对比

直至2014年，即术后18年，由于右侧恶性胸腔积液，需要第二次进行免疫细胞治疗，除了给予大量CTL细胞，还有3次静脉注射活化的NK细胞，并联合化疗治疗1年。1年后，恶性胸腔积液在CT上完全消失，肿瘤标志物恢复正常水平。在4个或8个疗程期间，CD2/CD1比值几乎没有变化，这意味着她仍保持免疫功能正常。

截至2021年，也就是说初次根治性手术25年后，患者已经71岁了，病情持续健康，无不良事件。

点评：这是一项十分振奋人心的CTL细胞疗法案例，给了癌症患者更多可能。但是，我们也意识到，CTL细胞疗法仍有一些问题。最大的问题就是在肿瘤免疫微环境之下容易受到抑制，目前研究的难点及重点是这个特异性抗原的开发，以及如何解除其免疫抑制性，以此提升肿瘤杀伤的靶向性、有效性。

PD1-T：治疗后3个月，转移灶均较前明显缩小、大部分消失

近年来，T细胞疗法进展迅速，无数专家学者都跻身这一研究浪潮，望寻求更有效的癌症治疗方法。夏建川教授团队自主研发出一种PD1抗体激活的功能增强型T细胞（PD1-T细胞），破解恶性实体瘤微环境免疫抑制，为肿瘤患者的免疫细胞治疗开辟了一条新的途径，已开展在肺癌、肠癌、胃癌、肝癌、肾癌等多种实体瘤的治疗上。

一名33岁的男性患者确诊左肾透明细胞癌，2015年12月CT检查提示左肾恶性肿瘤，并行根治性手术。但是，术后双肺、腹膜后、左锁骨上淋巴结、椎体多发转移，给予阿西替尼靶向治疗1个月无效，肿瘤继续快速生长。

治疗前后肺部影像学CT图像的结果

于是，患者寻求更有效的治疗方式，在2016年1月，他采取了夏建川教授团队自主研发的PD1-T专利技术进行治疗，主要是使用PD-1激活的T淋巴细胞（CD3+CD8+为主的细胞群）治疗（Q2W）。

后续复查中，2016年4月的CT报告显示：右肾、双肺、纵隔多发淋巴结、腹壁皮下多发转移灶均较前明显缩小、大部分消失。

点评：夏建川教授团队PD1-T技术的自主研发，已经过大规模前瞻性多中心临床三期的验证，目的就是为了破解肿瘤免疫微环境和肿瘤异质性的问题。在体外进行扩增培养，从数量上保证单次回输达到百亿级以上，在质量工艺水平上解除T细胞的抑制性，大大提升杀伤肿瘤的效果效率。

TIL疗法：3次输注后，肿瘤完全持续缓解

发表于《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》癌症免疫治疗学会（SITC）的官方期刊的一篇文章，报告了一例晚期HRPC（激素难治性前列腺癌）案例。该患者在接受识别NY-ESO-1和多种突变肿瘤抗原的体外扩增TIL治疗后，经历了完全和持久的肿瘤缓解。2004年12月，一位70多岁的老人首次被诊断为前列腺癌。他接受了根治性前列腺切除术和盆腔淋巴结切除术。分类pT2c N0 Mx G3 R1, Gleason评分9(=4+5)。术后放疗单例骨转移，总剂量67 Gy。他接受了各种抗激素治疗，直到2018年5月病情明显进展，浸润尿道、尿道旁软组织、阴茎根和淋巴结。当时，患者拒绝标准化疗，并参与了实验性TIL治疗。

患者治疗时间表

2018年9月至2019年3月，患者共进行了三次TIL输注。在每次输注TIL之前，患者在第1天接受环磷酰胺调理化疗。

试验数据

前列腺特异性抗原（PSA）水平在三次TIL输注后均有所下降。在第三次TIL输注2个月后，首次观察到PSA完全下降至0.01µg/L，同时所有肿瘤表现完全缓解。同时，TIL前高NY-ESO-1血清抗体滴度在TIL治疗过程中持续下降。

MR图像显示，第三次TIL输注2个月后，肿瘤负荷明显减轻。该患者最近的影像学检查显示肿瘤完全持续缓解，目前持续时间为3.5年。

点评：目前TIL疗法已步入临床III期，针对多种癌症有了新进展，除了黑色素瘤，还有宫颈癌、肺癌、乳腺癌等常见癌症。其实，不可否认的是，TIL疗法也有局限性。首先，想要实现持久的抗肿瘤反应，需要存在具有抗肿瘤活性的效应T细胞，但许多实体瘤缺乏这样的细胞。再者，肿瘤免疫抑制微环境可能导致浸润性细胞毒性T细胞的耗竭，降低对癌症细胞的清除能力。在TIL的选择和扩增方面也面临挑战，尚需进一步改进。

TCR-T疗法：肿瘤缩小74.5%

图源来自BioSpace官网

在国际细胞与基因治疗大会（ISCT）Late-breaking临床试验报告会议上，公布了关于乙肝抗原特异性T细胞受体（TCR）T细胞疗法的突破性临床数据。

SCG101是一种自体T细胞受体（TCR）T细胞疗法，主要针对乙型肝炎表面抗原（HBsAg）特定表位，具有显著的抗肿瘤和抗病毒活性。一名患有乙型肝炎病毒（HBV）相关肝细胞癌患者接受单剂SCG101输注后，第28天肿瘤靶病灶相比基线缩小66%，达到部分缓解（PR），并在第4个月进一步缩小74.5%；另一处病灶完全消失。

试验期间，该患者没有接受任何其他抗肿瘤治疗。数据截止时，肿瘤已保持超过6.9个月没有进展，保持持续缓解状态。

点评：目前，尽管TCR-T治疗显示出良好的抗瘤潜力，但在实际临床应用中仍存在诸多局限性。比如，TCR-T治疗受到MHC（主要组织相容性复合体）分类的限制，任何给定的TCR都只能用于治疗具有相同MHC表达的患者。此外，外源链与内源链之间潜在的错配风险，可能会对机体造成损伤。

参考资料：

[1]https://britishjournalofcancerresearch.com/long-term-25-year-survival-following-surgery-and-immune-cell-therapy-combined-with-chemotherapy-for-her2-positive-metastatic-breast-cancer#five

[2]Song MJ, Pan QZ, Ding Y, Zeng J, Dong P, Zhao JJ, Tang Y, Li J, Zhang Z, He J, Yang J, Huang Y, Peng R, Wang QJ, Gu JM, He J, Li YQ, Chen SP, Huang R, Zhou ZQ, Yang C, Han Y, Chen H, Liu H, Xia S, Wan Y, Weng DS, Xia L, Zhou FJ, Xia JC.The efficacy and safety of the combination of axitinib and pembrolizumab-activated autologous DC-CIK cell immunotherapy for patients with advanced renal cell carcinoma: a phase 2 study. Clin Transl Immunology. 2021 Mar 3;10(3):e1257.doi: 10.1002/cti2.1257. PMID: 33717483; PMCID: PMC7927618.

[3]Karbach J, Kiselicki D, Brand K, Wahle C, Sinelnikov E, Gustavus D,Hoffmeister H, Prisack HB, Atmaca A, Jäger E. Tumor-infiltrating lymphocytes mediate complete and durable remission in a patient with NY-ESO-1 expressing prostate cancer. J Immunother Cancer. 2023 Jan;11(1):e005847. doi:10.1136/jitc-2022-005847. PMID: 36627144; PMCID: PMC9835940.

[4]ISCT 2023: Late-breaking SCG101 Data Show 100% HBsAg+ Hepatocyte Eradication and 74.5% HCC Tumour Reduction With Single Dose HBsAg-specific TCR-T Cell Therapy | BioSpace

声明：本文仅作健康科普，不能替代医院的检查和治疗。如有相关疾病，请及时去正规医疗机构就诊，谨遵医嘱。

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