端粒DNA损伤与细胞能量代谢在衰老中的作用

器官衰老的机制研究一直以来是衰老领域的热点。不同组织器官与细胞的衰老既有共性机制，也有特异性机制。细胞衰老往往伴随着细胞永久性的增殖停滞和多种表型的变化。

 细胞衰老的历史渊源二十世纪六十年代早期Hayflick和Moorhead首次提出了细胞衰老的概念，即脊椎动物细胞在应激条件下进入的非分裂状态。培养过程中正常细胞最终停止分裂，这一发现挑战了Alexis Carrel在二十世纪零零年代初期提出的观点，即“正常的培养细胞本质上是“不朽的””。并且Hayflick和Moorhead认为细胞分裂的最终停滞反映了生物体衰老的观点，和Carrel认为生物体死亡可能是多细胞性结果的观点有所不同。他们还指出，源自恶性肿瘤的细胞不会经历这种形式的衰老，这表明细胞衰老状态的存在抑制了癌症的发展。多年后，Sager及其同事表明细胞衰老是对潜在肿瘤诱导刺激的反应，因此正式提出细胞衰老反应是一种有效抗癌机制的假设。自二十世纪六十年代以来，有关细胞衰老的生理和病理功能的发现急速增加。

近年来，国内外学者在探索衰老的遗传因素和环境因素方面已取得了诸多成果，诸如在端粒损耗、表观遗传学改变、基因组不稳定性、蛋白质稳态失衡、营养感受失调、线粒体异常、干细胞耗竭、细胞间通讯异常等方面发展了一系列新理论和方向。

DNA损伤的分子、细胞和系统的后果

杭州师范大学及暨南大学的研究团队人员利用衰老的动物模型研究器官衰老的分子机制，发现了端粒功能缺陷可以通过激活DNA损伤反应、促进炎症因子分泌、影响线粒体功能、改变表观遗传等方面促进器官衰老。

在高增殖器官中，端粒缩短可以通过激活DNA损伤反应引起细胞凋亡和衰老；在低增殖器官中，端粒缩短可能通过损伤线粒体促进衰老。转录辅助活化因子PGC1α是调控线粒体合成和稳态维持的关键分子。

为研究端粒损伤与线粒体稳态之间的关系及其在器官衰老中的作用，随后的研究中，研究人员构建了心肌组织特异表达PGC1α的第三代端粒酶敲除(G3Terc-/-)的小鼠模型，发现PGC1α可增加细胞NAD+水平，改善G3Terc-/-小鼠心脏功能并延长寿命。并且，对G3Terc-/-小鼠补充NAD+亦可改善线粒体稳态。

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