度伐利尤单抗巩固治疗，对携带这类基因变异的III期肺癌更有效

度伐利尤单抗巩固治疗是同步放化疗（CCRT）后未进展的不可切除III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗。携带表皮生长因子受体（EGFR）突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排的III期NSCLC患者似乎不能从度伐利尤单抗中获益。缺乏关于携带其他驱动基因突变（dGA）的患者的数据。我们进行了一项多中心（N = 4，荷兰和意大利）回顾性研究，纳入了2016年至2022年间连续的接受CCRT±度伐利尤单抗巩固治疗的不可切除III期NSCLC患者。共纳入271例患者，其中130例接受了度伐利尤单抗巩固治疗。66例患者携带dGA（41例KRAS突变，4例EGFR常见突变和21例罕见dGA）。在总体人群中，接受和未接受度伐利尤单抗的患者mPFS分别为24.9个月（95% CI 17.5-32.4）和12.6个月（95% CI 9.0-16.1）（p = 0.001）。在dGA（不包括常见EGFR）患者中，接受和未接受度伐利尤单抗的患者mPFS分别为12.3个月（95% CI 7.8-16.8）和7.6个月（95% CI 3.4-11.9）（p = 0.038）。在KRAS突变患者中，接受和未接受度伐利尤单抗的患者mPFS分别为12.3个月（95% CI 3.6-20.9）和7.2个月（95% CI 1.8-12.6）（p = 0.12）。在罕见dGA患者中，接受和未接受度伐利尤单抗的患者mPFS分别为12.9个月（95% CI 8.4-17.4）和7.6个月（95% CI 1.4-14）（p=0.23）。本研究表明，度伐利尤单抗巩固治疗为携带KRAS突变和罕见dGA的患者带来有意义的生存获益。这是表明度伐利尤单抗在罕见dGA III期NSCLC患者中有效的最大研究。需要进一步的前瞻性研究来证实本研究结果。

研究背景

约30%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者在诊断时处于III期。在PACIFIC 试验中，度伐利尤单抗巩固治疗组vs安慰剂组的中位PFS（mPFS）为16.9 vs 5.6个月（HR 0.55；95% CI，0.45-0.68），中位OS（mOS）为47.5 vs 29.1个月（HR 0.72；95% CI，0.59-0.89）。度伐利尤单抗组的5年OS率为42.9%，安慰剂组为33.4%。在PACIFIC中，驱动基因突变（dGA）检测不是必须的，但73%的患者检测了表皮生长因子受体（EGFR）突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排。35例（5%）患者EGFR突变阳性，8例（1%）患者ALK重排阳性。这些患者似乎未获益于度伐利尤单抗巩固治疗（OS HR 1.06；95% CI，0.69-1.64）。这一发现与转移性患者数据一致。回顾性PACIFIC-R研究（N=1399，度伐利尤单抗同情用药项目）显示，EGFR突变NSCLC患者的mPFS（n=46）短于总体人群（11.1 vs 21.7个月），而KRAS阳性NSCLC患者与总体人群相似（24.2个月）。目前，度伐利尤单抗巩固治疗用于不可切除III期NSCLC患者，无论基因突变状态如何。此外，ASCO NSCLC指南没有基于致癌驱动基因突变做出不同的推荐。另一方面，ESMO专家共识不推荐携带EGFR突变的患者进行度伐利尤单抗巩固治疗。在转移性患者中，免疫治疗似乎具有不同的疗效，取决于dGA类型（如常见vs罕见EGFR突变）。在III期NSCLC中，缺乏关于免疫巩固治疗对携带其他dGA（如MET外显子14跳跃突变，BRAF突变，罕见EGFR突变）的患者的有效性的数据。在2022年发表于European Journal of Cancer的一项多中心回顾性研究（N = 323，携带dGA的NSCLC n = 43）中，186例（57%）患者有分子检测结果。该研究再次表明，EGFR（n = 6，mPFS 8.1个月，95% CI 5.8-NR），ALK或BRAF V600驱动的NSCLC（n = 8，mPFS 7.8个月，95% CI 7.7-NR）缺乏获益。然而，亚组较小，有时将对免疫治疗反应可能不同的不同dGA归为一组（ALK和BRAF V600）。在KRAS阳性NSCLC（n=26）中，度伐利尤单抗巩固治疗的mPFS未达到（95% CI：11.1-NR），证实了有效性。本研究呈现了接受度伐利尤单抗巩固治疗的dGA III期NSCLC患者队列的数据。

研究结果

共纳入271例接受同步放化疗（CCRT）的III期疾病患者，其中130例（48%）接受了度伐利尤单抗巩固治疗。未接受度伐利尤单抗的原因包括诊断时药物不可及（46%），CCRT后出现毒性（12%），PD-L1<1%（8%），疾病进展（PD）（4%）和其他（如自身免疫性疾病，患者决定，经典EGFR突变或参加临床试验）（23%）。7%的患者原因不明。dGA亚组报告了类似的原因。表1展示了患者基线特征。

表1. 患者基线特征

在dGA患者中，中位年龄为67.6岁（39-78），97%为当前或既往吸烟者，86% ECOG PS 0-1，IIIA、IIIB和IIIC期（TNM8）分别占33%、54%和13%，66% PD-L1≥1%。总体而言，117例（68%）非鳞状NSCLC患者进行了分子检测，66例患者（占检测患者的55%）存在dGA。41例患者携带KRAS突变（18例KRAS G12C），4例患者携带EGFR常见突变（3例EGFR L858R突变，1例外显子19缺失），21例患者携带罕见dGA（图1）。1例在CCRT期间进展的BRAF V600突变患者，1例在CCRT期间死亡的KRAS G12C突变患者，2例在临床试验中接受免疫巩固治疗的患者（1例BRAF V600E患者和1例KRAS G12C患者）被排除在分析之外。27例（44%）dGA患者接受度伐利尤单抗巩固治疗，度伐利尤单抗治疗的中位持续时间为8.5个月（范围为0.6-14.9个月），10例患者（37%）完成了12个月的治疗。2例患者仍在使用度伐利尤单抗，3例患者因毒性而停药，11例患者在度伐利尤单抗巩固治疗期间出现疾病进展。整体队列放疗结束起的中位随访时间（mFU）为28.3（95% CI 25.3–31.4）个月，接受和未接受度伐利尤单抗的dGA患者分别为24.8（95% CI：16.8–32.8）和34.4（95% CI：24.5-44.3）个月（p = 0.03）。在总体人群中，接受和未接受度伐利尤单抗患者的mPFS分别为24.9个月（95% CI 17.5-32.4）和12.6个月（95% CI 9.0-16.1）（HR 0.54，95% CI 0.35-0.76，p = 0.001），mOS分别为未达到和27.5个月（95% CI 16.7–38.3）（HR 0.42，95% CI 0.27–0.68，p< 0.001）。在dGA患者（KRAS和罕见dGA）中，接受和未接受度伐利尤单抗的患者mPFS分别为12.3个月（95% CI 7.8-16.8）和7.6个月（95% CI 3.4-11.9）（HR 0.51，95% CI 0.27-0.97，p = 0.038），mOS分别为未达到和14.9个月（95% CI 11.2–18.5）（HR 0.45，95% CI 0.19–1.02，p = 0.05）。在KRAS突变患者中，接受和未接受度伐利尤单抗的患者mPFS分别为12.3个月（95% CI 3.6-20.9）和7.2个月（95% CI 1.8-12.6）（HR 0.54，95% CI 0.25-1.18，p = 0.12），mOS分别为未达到和16.2个月（95% CI 12-20）（HR 0.33，95% CI 0.18-1.01，p = 0.041）。在罕见dGA患者中，接受和未接受度伐利尤单抗的患者mPFS分别为12.9个月（95% CI 8.4-17.4）和7.6个月（95% CI 1.4-14）（HR 0.5，95% CI 0.15-1.65，p = 0.23），mOS分别为21.3个月（95% CI 17.8-24.8）和14.9个月（95% CI 10.7-19）（HR 0.75，95% CI 0.19-2.8，p = 0.67）（图1）。

图1. 携带KRAS突变和罕见基因突变患者的PFS

在常见EGFR突变患者中，未接受度伐利尤单抗的患者（n = 3）mPFS为9.1个月（95% CI 5.8-9.9），而唯一接受度伐利尤单抗的患者PFS为24.6个月。值得注意的是，该患者目前吸烟（40包/年）。在该亚组中，由于患者和事件数量较少，无法进行PFS和OS分析。

 讨 论 

本研究报告了接受度伐利尤单抗巩固治疗的携带致癌驱动突变（KRAS突变和罕见dGA）的III期NSCLC患者的结局，表明度伐利尤单抗可为这类患者带来显著的生存获益。当单独分析两个患者亚组（KRAS突变和罕见dGA）时，在两个亚组中，度伐利尤单抗的生存获益仍然具有临床意义。本研究分析并表明了度伐利尤单抗对罕见dGA III期NSCLC患者的疗效，据我们所知，是这方面最大的研究。两项回顾性研究（N=37和N = 36）对比了度伐利尤单抗巩固治疗与单独CCRT在EGFR或HER-2阳性NSCLC中的疗效，发现度伐利尤单抗巩固治疗对这些患者没有益处。然而，仅纳入了3例HER-2阳性NSCLC患者，且将常见和罕见EGFR突变归在一起分析。Riudavets等人的研究包括2例EGFR外显子20插入患者，显示度伐利尤单抗的活性有限。在IV期NSCLC中，最近的回顾性系列研究（N = 49和N = 27）表明，免疫治疗对罕见EGFR突变患者的活性可能高于常见突变，这可能是由于肿瘤浸润淋巴细胞水平更高。因此，我们根据EGFR突变类型（常见与罕见）对患者进行划分。与Riudavets等人的研究不同，我们将BRAF突变的患者包括在非EGFR（常见）/ALK组，与EGFR和ALK相比，免疫治疗在BRAF突变的IV期NSCLC中显示出活性。同样，我们将MET外显子14突变的患者包括在罕见dGA，两项回顾性研究显示，携带BRAF或MET外显子14突变的IV期NSCLC免疫治疗效果相当。我们的dGA患者的PFS比Riudavets等人报告的差。这可能是由于纳入了更多真实世界患者，影像学随访时间可能不同。选择偏倚也可能是其中一个原因：进展到IV期的患者接受分子检测的可能性更高，因此我们的dGA队列中预后较差的患者较多。然而，即便如此，这并不影响我们关于度伐利尤单抗生存获益的发现。我们队列的mPFS与PACIFIC-R7一致，2年OS率略优于PACIFIC（74% vs 66%）。这可能是由于分期更准确：在CCRT之前进行分期时，我们的患者中，76%接受了脑MRI（其他脑CT），100%接受了PET-CT，而在PACIFIC试验中，PET-CT分期是可选的，且没有关于分期方法的详细信息。PD-L1阴性肿瘤患者的比例与PACIFIC相似（23% vs 21%）。本研究的回顾性性质是一个重要的局限。检测偏倚可能是由于CT扫描时间未预先指定所致。此外，dGA患者数量有限，无法进行多变量分析。30%的非鳞状NSCLC患者未进行/缺失分子检测，其中85%在2021年之前诊断，可能是由于分子检测对这类患者的重要性尚未得到认可。在ESMO非转移性NSCLC指南中，EGFR检测仍然是唯一必须的分子检测，2022年ASCO指南推荐进行分子检测，但不是必须的。33%的患者缺少PD-L1数据，主要是由于在2018年之前诊断的患者（18%），当时度伐利尤单抗未在荷兰和意大利上市。此外，与EMA适应症相比，在荷兰，使用度伐利尤单抗不要求必须PDL-1阳性。

尽管本研究存在局限性，但为携带罕见dGA的不可切除NSCLC患者的管理提供了更多信息。我们认为，对于所有不可切除III期非鳞状NSCLC患者，分子检测应是必须的，临床试验应评估度伐利尤单抗或靶向治疗对携带可靶向驱动突变的患者的疗效（如NCT05170204和NCT03521154）。或者，前瞻性多中心合作应评估携带罕见基因突变的不可切除III期NSCLC患者的最佳巩固治疗。

参考文献：

Cortiula F, De Ruysscher D, Steens M, Wijsman R, van der Wekken A, Alberti M, Hendriks LEL. Adjuvant durvalumab after concurrent chemoradiotherapy for patients with unresectable stage III NSCLC harbouring uncommon genomic alterations. Eur J Cancer. 2023 May;184:172-178. doi: 10.1016/j.ejca.2023.02.013. Epub 2023 Feb 21. PMID: 36931075.

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