帕博利珠单抗治疗进展了！继续使用，大多数患者竟肿瘤稳定或缩小

虽然许多患者在帕博利珠单抗治疗发生疾病进展后继续接受治疗（TBP），但这些患者的临床获益程度和持续时间尚未完全量化。本文分析了799例患者，包括TBP的黑色素瘤（n=176）、非小细胞肺癌（NSCLC；n=146）、胃癌（GC；n=87）、头颈部鳞状细胞癌（HNSCC；n=112）、肾透明细胞癌（ccRCC；n=51）、尿路上皮癌（UC；n=227）。患者在根据RECIST v1.1被确诊为疾病进展（PD）之后接受了帕博利珠单抗治疗。部分患者（黑色素瘤24.4%，NSCLC 11.6%，GC 12.6%，HNSCC 8.9%，ccRCC 15.7%，UC 13.2%）的病灶直径总和缩小30%。多数患者（黑色素瘤64.8%，NSCLC 72.6%，GC 69.0%，HNSCC 75.9%，ccRCC 72.5%，UC 75.3%）的靶病灶动态稳定。帕博利珠单抗在进展后（基于RECIST v1.1）接受治疗的患者中产生了有意义的疗效。

约50%的患者在疾病进展后接受了帕博利珠单抗治疗；

大多数在疾病进展后接受治疗的患者肿瘤稳定或缩小；

反应程度更深的患者往往需要更长的治疗时间；

在疾病进展后的特定患者中，帕博利珠单抗显示出有意义的疗效。

研究背景

免疫检查点抑制剂（ICIs）单药或联合治疗已成为大多数实体瘤的标准治疗。虽然这种治疗方式在一些患者中取得了显著持久的疗效，但大多数患者会出现疾病进展。目前，研究ICIs联合其他疗法应用于ICI单药治疗进展后的临床试验已很常见。传统上，肿瘤临床试验的目的是检验一种新的治疗方法，并在同一背景下与历史临床结果比较肿瘤反应。然而，随着ICI应用于更早的治疗，以及ICI单药治疗进展后对基于ICI的联合治疗进行的试验，在缺乏适用的历史对照的情况下，确定这种新型疗法的活性和作用程度具有挑战性。此外，在一些患者中，在基于ICI治疗发生疾病进展后使用ICIs可能有效，这进一步复杂化了ICI单药治疗发生疾病进展后ICIs联合新型药物的活性评估。

实体瘤疗效评价标准（RECIST）指南最初是为了评估肿瘤对细胞毒性药物的反应而制定和完善的（RECIST 1.1[v1.1]），指南认为肿瘤生长或新病灶的出现提示疾病进展（PD）。然而，ICI治疗的反应模式与细胞毒性药物不同，在一些病例中，反应之前会出现疾病稳定或PD。数项研究表明，在根据RECIST v1.1记录到PD的ICIs治疗患者中，有一部分实际上肿瘤负荷稳定或降低，PD的驱动因素通常是新病灶的出现或非靶病灶的明确生长。此外，当靶病灶出现PD时，其驱动因素往往是一部分靶病灶的生长，而其余病灶保持稳定或缩小。这提示，ICI治疗时根据RECIST v1.1记录到PD的许多患者可能对一部分病灶有持续疗效。

鉴于RECIST v1.1在评估ICIs疗效方面的已知局限性，临床试验通常允许患者在初始PD后继续接受治疗。虽然这些患者不能代表所有癌症患者，但可能反映了患者在证实PD后，根据总体体能状态能够参与研究基于ICIs的联合治疗的临床试验。在本研究中，研究者表征了帕博利珠单抗对实体瘤患者的疗效，这些患者在根据RECIST v1.1确定了PD后继续接受帕博利珠单抗治疗。这些数据将有助于更准确地评估新型疗法与PD-1抑制剂联合在PD-1抑制剂难治性疾病患者中的作用。

研究结果

在这项分析中，799例患者接受TBP：176例黑色素瘤患者、146例NSCLC患者、87例胃癌患者、112例HNSCC患者、51例ccRCC患者和227例UC患者（图1）。大约50%在母试验中发生PD的患者接受了TBP，符合纳入本分析的条件。在治疗医师的判断下选择患者进行TBP。疾病进展后的扫描间隔在疾病进展前后一致。事后分析表明，选择接受TBP的患者的最佳总体疗效（BOR）优于停止TBP的患者。

图1

表1

黑色素瘤：

在KEYNOTE-001研究中313例黑色素瘤患者发生了PD，176例为TBP。有43例患者在进展后期靶病灶直径总和有临床意义的缩小（≥30%）（24.4%的TBP患者；13.7%的PD患者；表1和图2A）。至达到目标缓解的中位时间为12周（范围，4.4~120周）。在43例患者中，根据RECIST v1.1标准，15例达到进展后客观缓解（TBP患者的ORR为8.6%；PD患者的ORR为4.8%）（表1）。使用TBP基线时的确证性扫描计算ORR时，结果相似。至客观缓解的中位时间为12周（范围，8~120周）。其余28例患者因非靶病灶进展或出现新的转移病灶而发生PD BOR。进展后期的中位DOR为28.1周（范围，5.0~107.8周）。在176例TBP患者中，114例（64.8%）患者的靶病灶动态稳定，19例（10.7%）患者的靶病灶在进展后期间出现了有临床意义的增长（≥20%）（图2A）。93.8%的患者至少有1个稳定或缩小的病灶。

图2A、B

176例TBP患者中，71例在进展前后具有相似的肿瘤动力学（增长-增长，n=6；稳定-稳定，n=50；缩小-缩小，n=15）（图3A）。其余105例患者在确诊PD后出现肿瘤动力学变化。最常见的转变是从增长到稳定（n=24）或从缩小到稳定（n=40）（图3A）。4.0%的TBP患者在经过一段记录在案的进展期后达到缓解（图3A，增长-缩小）。还应注意的是，有几例患者在疾病进展后的第一次扫描时退出，并且可能没有足够的时间进展或缓解。

图3A

在初次PD记录后，黑色素瘤患者仍在接受治疗的中位时间为18.4周（范围，4.0~194.9）（图2B）。进展后期靶病灶稳定的患者（n=114）进展后参加试验的中位时间为15.6周（范围，4.0~194.9周），靶病灶总直径缩小的患者（n=43）为79.0周（范围，4.4~185.0周），客观缓解的患者（n=15）为95.8周（范围，32.1~140.4周）。

NSCLC：

在KEYNOTE-001研究中296例NSCLC患者发生了PD，146例为TBP。有17例患者在进展后期靶病灶直径总和有临床意义的缩小（≥30%）（11.6%的TBP患者；5.7%的PD患者）（表1和图2C）。至达到目标缓解的中位时间为9.4周（范围，7.9~64.1）。在17例患者中，根据RECIST v1.1标准，4例达到了客观缓解（TBP患者的ORR为2.8%；PD患者的ORR为1.3%）（表1）。至达到客观缓解的中位时间为9.4周（范围，9~18.1）。其余13例因非靶进展或出现新的转移灶而出现PD BOR。在146例TBP患者中，在疾病进展后期，106例（72.6%）患者的靶病灶动态稳定，23例（15.7%）患者的靶病灶出现有临床意义的增长（≥20%）（图2C）。进展后期的中位DOR为8.9周（图2C）。94.5%的患者至少有1个稳定或缩小的病灶。

图2C、D

146例NSCLC TBP患者中，64例在进展前后表现出相似的肿瘤动力学（增长-增长，n=5；稳定-稳定，n=56；缩小-缩小，n=3）（图3B）。其余82例患者在初次PD记录后显示肿瘤动力学发生变化。最常见的变化是进展后期的靶病灶稳定（图3B）。在接受TBP的患者中，2.1%的患者在证实的疾病进展后达到缓解（图3B，增长-缩小）。还应注意的是，有几例患者在疾病进展后的第一次扫描时退出，并且可能没有足够的时间进展或缓解。

图3B

NSCLC患者在初次PD记录后仍在接受治疗的中位时间为12.5周（范围，4.0~90.4）（图2D）。进展后期靶病灶稳定的患者（n=106）进展后参加试验的中位时间为11.4周（范围，4.0~67.6周），靶病灶总直径减小的患者（n=17）为43.9周（范围，14.1~90.4周），客观缓解的患者（n=4）为22.4周（范围，14.6-58.1）。5例进展后靶病灶直径减小的患者（根据RECIST v1.1，因非靶进展而被认为有PD）在治疗中停留了较长的时间（范围，55.4-90.4周），这延长了进展后参加试验的中位时间。

胃癌：

在KEYNOTE-059中198例胃癌患者发生了PD，87例为TBP。在疾病进展后期，11例患者的靶病灶直径总和有临床意义的缩小（≥30%）（12.6%的TBP患者；5.5%的PD患者）（表1和图2E）。至达到目标缓解的中位时间为12.1周（范围，5.3~54周）。在11例患者中，根据RECIST v1.1，只有1例达到客观缓解（TBP患者的ORR为1.1%；PD患者的ORR为0.5%）（表1）。该患者至达到客观缓解的时间为9周。其余10例因非靶进展或出现新的转移灶而出现PD BOR。在87例TBP患者中，在疾病进展后期，60例（68.9%）的靶病灶动态稳定，16例（18.4%）的靶病灶出现有临床意义的增长（≥20%）（图2E）。1例客观缓解患者的疾病进展后DOR为9.0周。90.8%的患者至少有1个稳定或缩小的病灶。

图2E、F

87例胃癌TBP患者中，45例进展前后肿瘤动力学相似（增长-增长，n=6；稳定-稳定，n=32；缩小-缩小，n=7）（图3C）。其余42例患者在疾病进展后出现肿瘤动力学变化。最常见的变化是进展后期靶病灶动力学稳定（图3C）。在接受TBP的患者中，在证实疾病进展一段时间后，0%达到缓解（图3C，增长-缩小）。还应注意的是，有几例患者在疾病进展后的第一次扫描时退出，并且可能没有足够的时间进展或缓解。

图3C

在初次PD记录后，胃癌患者继续接受治疗的中位时间为6.1周（范围，4.0~72.7周）（图2F）。60例进展后靶病灶稳定的患者（n=60）进展后参加试验的中位时间为6.1周（范围，4.0~47.9周），靶病灶总直径减小的患者（n=11）为16.1周（范围，5.3~72.7周），1例客观缓解的患者为9.0周。

HNSCC、ccRCC和UC：

研究者对HNSCC、ccRCC和UC患者进行了类似分析，均获得了一致的定性结果（表1）。具体而言，8.9%至15.7%的TBP患者在进展后期观察到靶病灶总直径有临床意义的减小（≥30%）（4.9%至10.3%的PD患者），根据RECIST v1.1，0.9%-9.8%的TBP患者观察到客观缓解（0.5%-6.4%的PD患者）（表1）。观察到目标缓解的中位时间在11.9至18周，达到客观缓解的时间为9.3至36周。

新转移灶的行为：

在KEYNOTE-001（黑色素瘤和NSCLC人群；图4）、KEYNOTE-048（黑色素瘤和NSCLC人群；图4）、KEYNOTE-427（ccRCC人群）、KEYNOTE-052（UC）和KEYNOTE-361（UC）中，新的转移灶被识别并测量。KEYNOTE-059（胃癌人群）的新发转移灶被记录为存在或不存在，但未进行测量。

图4

在KEYNOTE-001研究中，176例黑色素瘤患者中有86例（48.9%）和146例NSCLC患者中有57例（39.0%）检测到了新发病灶。图4显示了在进展后期这些新发病灶的行为与PD时的大小相关。大约一半的患者的新发病灶表现为稳定性（黑色素瘤，44/86[51.2%]；NSCLC, 30/57[52.6%]），约16%的新发病灶缩小（黑色素瘤，14/86[16.3%]；NSCLC，9/57[15.8%]）。其余三分之一的患者出现新病灶的增长（黑色素瘤，28/86[32.6%]；NSCLC，18/57[31.6%]）。在HNSCC、ccRCC和UC中也观察到类似的结果。

进展后反应的额外分析：

研究者绘制了Kaplan-Meier曲线，以显示治疗持续时间如何随着肿瘤减少（在TBP前的PD或BOR时）、TBP前的进展病灶百分比、基线时的PD-L1水平以及TBP前是否有肝脏病变而变化。在检测的标志物中，只有TBP前肿瘤大小（直径总和）的变化与TBP的持续时间呈趋势。

讨 论

PD-1/L1抑制剂现在已被纳入大多数实体瘤的治疗模式，并逐渐用于疾病的早期阶段。对于在PD-1/L1抑制剂治疗期间或之后发生疾病进展的患者，开发治疗方法已成为肿瘤学研究的紧迫焦点。然而，在这种情况下，当新型疗法与PD-1/L1抑制剂联合时，很难确定各组分的作用。在这项分析中，研究者在6种肿瘤类型中评估了在确诊PD后接受帕博利珠单抗治疗的799例患者的进展后缓解情况。结果显示，8.9%~24.4%的TBP患者在进展后期间靶病灶直径总和出现有临床意义的减小（≥30%，从首次PD事件发生开始），而根据RECIST v1.1的客观缓解仅在0.9%~9.8%的TBP患者中观察到（研究中0.5%–6.4%的所有疾病进展的患者，即包括那些非TBP的患者）。在已知对ICI反应较好的肿瘤类型（如黑色素瘤）中观察到最高的缓解率。值得注意的是，大多数患者（64.8%~76.5%）在疾病进展后表现出稳定的靶病灶动态。靶病灶的增长不常见，在每种肿瘤类型的人群中，只发生于不到20%的患者。PD后的治疗时间各不相同，黑色素瘤的治疗时间最长（中位数，18.4周），胃癌的治疗时间最短（中位数，6.1周）。值得注意的是，反应程度越深的患者治疗持续时间越长。因此，与靶病灶直径总和缩小或客观缓解的患者相比，肿瘤动力学稳定的患者通常继续治疗的时间较短。之前的一项研究表明，根据RECIST v1.1，新发转移灶的出现是PD的最常见原因之一，目前的分析结果提示，1/3的新发灶在进展后期继续增长。其他分析表明，TBP前肿瘤缓解的患者比TBP前靶灶直径总和没有减少的患者在TBP治疗中停留的时间更长。当前分析的结果提示，在对PD-1抑制剂难治性疾病患者进行的临床试验中，使用PD-1抑制剂后，疾病有望稳定或肿瘤缩小。然而，需要注意的是，11%-18%的患者在疾病进展后靶病灶增加，1/4~1/3的新转移病灶在疾病进展后期间持续增长。

在PD后（根据RECIST标准）接受PD-1抑制剂治疗的实体瘤患者中，多项研究回顾性量化了抗肿瘤活性和客观缓解情况。在一篇系统综述中，25项试验中19.7%的患者（总TBP患者，n=853）在PD后接受PD-1/L1治疗达到缓解。其他研究的结果表明，多达33%的TBP患者的靶肿瘤负荷降低了30%，更多患者的靶病灶动态稳定。这些研究的结果支持本分析的结果，即有一部分患者在疾病进展后对PD-1抑制剂治疗产生了应答。

随着PD-1/L1抑制剂成为许多适应证的一线治疗，PD-1/L1抑制剂联合新型药物治疗PD-1/L1抑制剂难治性或耐药疾病的研究越来越普遍。传统上，这些研究中观察到的任何疗效均归因于新型药物，因为研究者认为患者不再从PD-1/L1抑制剂治疗中获益。然而，本研究和之前描述的回顾性研究清楚地表明，对于接受PD-1/L1抑制剂治疗后疾病进展的患者，PD-1/L1抑制剂具有有意义的疗效。因此，在解读PD-1/L1抑制剂治疗期间或之后发生疾病进展的患者的联合治疗数据时，研究者需要考虑PD-1/L1抑制的疗效。

这项研究有助于提高对 ICIs耐药性生物学的理解。在本文研究者最近的一项研究中，研究者发现在标记为原发性进展的患者中，略超过一半的个体靶病灶本身没有进展。这提示用于生物标志物分析的组织样本可能是与患者总体缓解状态不一致的个体病灶。本研究证明了少数病灶进展后在治疗过程中正在进展，从而促进了研究者的理解。事实上，在疾病进展后接受治疗的患者中，相当一部分肿瘤实际上并没有影像学证据显示耐药，大多数肿瘤稳定下来，一些肿瘤缩小。也许令人惊讶的是，这一发现甚至适用于RECIST v1.1定义的进展的新转移病灶。在5种实体瘤类型（黑色素瘤、NSCLC、胃癌、ccRCC和UC）中观察到类似的结果，这可能提示了一个可概括的原则，但这需要更多的临床研究来证实。这些发现强调了在转化研究中影像学反应和肿瘤生物学的肿瘤水平评估的重要性，这些研究旨在了解或治疗ICIs治疗前后的疾病进展。在新辅助治疗背景下开展的研究，以及从外周血分析物（如循环肿瘤DNA）产生补充数据的研究，可能会改善研究者对耐药生物学了解的细微差别。

最后，本研究强调了在进展（基于RECIST v1.1）时继续帕博利珠单抗治疗可能使一部分患者获益，但需要注意本研究缺乏前瞻性随机化。之前的研究已经表明，大多数RECIST v1.1进展的患者在一部分病灶中显示疾病控制。本研究显示，大多数在疾病进展后接受治疗的患者肿瘤稳定或缩小。值得注意的是，研究者证明了在疾病进展时正在生长的病灶在继续治疗后稳定的情况常见。对于新的转移病灶，研究者也发现了类似的情况，这些新发转移病灶往往会出现，然后稳定下来。1/4~1/3的新转移病灶在疾病进展后期间继续增长。有一部分患者未从TBP中获益，并且可能从PD时转为新疗法中获益。此类决策应由患者及其医师在考虑获益和风险（包括肿瘤症状、不良事件和经济考虑）的情况下做出。文献中尚未确定哪些患者会或不会从TBP中获益。一种潜在的方法是病灶层面的决策。根据疾病进展后的瀑布图，患者可分为3个亚组。瀑布图左侧的患者从进展后治疗中获益很少或没有获益，并且可能从换到新治疗中获益最大。瀑布图中间的患者显示部分病灶获益，并且可能从在维持帕博利珠单抗的同时加用一种新疗法中获益。瀑布图右侧的患者可能从帕博利珠单抗持续单药治疗中获益。显然，研究者需要开展更多的前瞻性临床研究，以确定在RECIST v1.1进展后可能从帕博利珠单抗继续治疗中获益的患者，包括与新药联用的患者。

本研究有几个局限性。首先，本分析纳入的患者在首次PD记录之前和之后接受了帕博利珠单抗治疗。因此，所述的肿瘤行为可能不适用于其他基于ICI的治疗。虽然纳入了帕博利珠单抗联合化疗的研究（KEYNOTE-361和KEYNOTE-048），但本分析仅纳入了接受帕博利珠单抗单药治疗的患者。其次，关注PD后接受治疗的患者存在固有偏倚，因为根据定义，这些患者在临床上是不同的。这些患者可能与随后纳入临床试验的患者相似，但不太可能代表全部前来的人群，其中许多患者可能在最初进展时或之后不久死于疾病。此外，疾病进展后的治疗由研究者决定，这可能在患者选择中引入偏倚。第三，本研究未考虑反应和耐药的已知生物标志物。PD后接受治疗的患者的分子特征可能与随机人群不同。最后，需要指出的是，这是一项非随机的回顾性分析。

本研究的结果提供了在PD后接受PD-1抑制剂治疗的患者中，每种肿瘤类型的基线预期，并证实大多数肿瘤部位在进展时没有显示出耐药的影像学证据。在没有适用的历史对照的情况下，这些数据可能有助于在临床研究中更准确地评估新型疗法联合PD-1抑制剂治疗时观察到的反应，并可更精准地了解ICIs耐药的生物学基础。

参考文献：Topp, Brian G et al. “Tumor dynamics in patients with solid tumors treated with pembrolizumab beyond disease progression.” Cancer cell vol. 41,9 (2023): 1680-1688.e2. doi:10.1016/j.ccell.2023.08.004

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