最新进展｜2023年末10款准上市药物

Onpattro（Patisiran）

药物类型：靶向TTR的RNAi疗法

研发公司：Alnylam

PDUFA：2023年10月8日

适应症：伴有心肌病的hATTR淀粉样变性（ATTR-CM）

特点：补充申请。全球首款获得FDA批准的RNAi疗法

受理概况：CRDAC以9:3的投票结果认为，patisiran治疗ATTR淀粉样变心肌病的益处大于其风险。投票反对的三名成员指出该药物的益处相对较小。Stifel的一名分析师在给客户的会后报告中写道，FDA在咨询委员会上的讨论“始终是负面的”，他认为FDA可能会拒绝批准。

FDA有所顾虑很可能是因为ATTR心肌病已经有了一款比较成熟的治疗药物——辉瑞的Vyndamax（tafamidis）。FDA认为，必须要考虑到患者是否有接受过tafamidis治疗的背景，并且要衡量patisiran单药治疗的临床获益。即使退一步考虑联合用药，专家咨询委员会也一致认为tafamidis与patisiran的相互作用令人担忧。

换句话说，即便patisiran成功获批ATTR心肌病适应症，商业上也要面临与辉瑞销售团队的重压，很难与tafamidis平分春色地瓜分24亿美元的市场份额。

Lifileucel（LN-144）

药物类型：TIL细胞疗法

研发公司：Iovance

PDUFA：2023年11月25日→2024年2月24日

适应症：晚期黑色素瘤

特点：全球首个上市的TIL疗法，首个固体肿瘤癌症的个体化、一次性细胞疗法。

受理概况：因资源限制，FDA延长了BLA的重要审查期限，但仍在优先审查中。

被寄予厚望的Lifileucel上市之路颇为“不顺”，自2020年首次提交BLA申请，两次因效力分析未达成一致延迟。目前，整体BLA流程仍在优先审查中，最近有几个积极的状态更新。FDA重申没有重大审查问题，也没有召开咨询委员会会议的计划。此外，对临床场所的所有批准前检查，内部和外部制造和测试设施已成功完成。FDA积极参与，并对TILVANCE-301确认性试验的进展表示无异议，该试验旨在治疗前线晚期黑色素瘤，并计划在PDUFA日期之前全面启动。

在商业上市前，公司正在进行一系列倡议，包括在授权治疗中心（ATC）进行人员培训、患者获取、教育和意识提高以及其他商业推出准备活动。Iovance临时总裁兼首席执行官Frederick Vogt博士表示：“凭借我们的临床数据，制造能力和商业准备工作的优势，Iovance在获得批准后能够立即服务于美国黑色素瘤社区。”

除此之外，今年7月Iovance还完成了1.725亿美元的增发募资，计划用于资助lifileucel商业上市的准备工作，包括继续筹备Iovance细胞治疗中心，以及支持正在进行的临床项目，包括其NSCLC注册研究和一线晚期黑色素瘤3期验证性试验等。此外，对Proleukin的收购将为他们提供收入，达到优化供应链和物流降低TIL疗法的成本，并减少与IL-2在TIL疗法中使用相关的费用的效果。

值得注意的是，Iovance的股价最近有所波动，真正的驱动因素是来自竞争对手Tivdak治疗复发性或转移性宫颈癌的3期试验的积极顶线数据，可能会损害Iovance疗法Lifileucel获得批准治疗相同疾病的机会。但过去一年内，该公司独立董事Wayne Rothbaum及内部人士愿意以高于市场的价格多次购入Iovance的股票，且没有卖出，表明他们至少目前还感到乐观。

NurOwn

药物类型：自体骨髓间充质干细胞疗法

研发公司：BrainStorm

PDUFA：2023年12月8日

适应症：肌萎缩侧索硬化（ALS）

特点：全球首个申请上市的渐冻症干细胞疗法。椎管注射。

受理概况：9月27日，FDA  Adcomm几乎一致反对批准NurOwn，预示着BrainStorm可能将第三次被FDA拒绝上市申请。

BrainStorm曾先后在2021年与2022年向FDA申请，但二次皆被拒绝，理由是FDA认为该公司的三期试验没有达到支持BLA所需的实质性证据的门槛。从安全性到疗效，FDA多方位质疑BrainStorm所提供的数据是否证明了NurOwn治疗轻度至中度 ALS 的有效性的实质性证据。BrainStorm研究人员认为III期临床试验“失败”的原因可能是由于“地板效应”，这混淆了对更晚期疾病患者疾病进展的评估，且患者的NfL等生物标志物有明显改善，因此仍然希望能依靠此数据申请上市。基于研究的整体结果，BrainStorm运用FDA的抗议程序文件，让顾问委员会更快地审查NurOwn，甚至有患者倡导组织 （PAO）旁敲侧击地给FDA施压，但结果仍然是残酷的。考虑到Adcomm17:1的反对结果，以及FDA一向对间充质干细胞的消极态度，NurOwn的获批恐怕很有难度。

lovo-cel（lovotibeglogene autotemcel，LentiGlobin）

药物类型：一次性基因疗法

研发公司：蓝鸟（bluebird）

PDUFA：2023年12月20日

适应症：严重镰刀型细胞贫血病（SCD）

特点：将修饰形式的β-珠蛋白基因的功能副本添加到患者自身的造血干细胞中

受理概况：FDA先前授予lovo-cel孤儿药物认定、快速通道认定、再生医学先进疗法（RMAT）认定和罕见儿童疾病认定，以及优先审查。8月16日蓝鸟宣布， FDA已表示不会为lovo-cel安排顾问委员会会议。

我们推测这是因为安全性问题已经在lovo-cel被延缓的监管进程中得到了证实。2020年11月，FDA因CMC原因，将lovo-cel上市申请推迟一整年。2021年2月，有两名入组患者出现疑似血癌（AML和MDS）的病徵，FDA暂停了lovo-Cel的临床试验，使用相同慢病毒载体的Zynteglo也被FDA叫停两项后期试验。2021年3月，蓝鸟表示，经过彻底调查，认为其LLV病毒载体不太可能引起AML。2021年4月，该试验的主要研究者（PI）将原先MDS患者的诊断修改为“输血依赖性贫血”。经过不断争取，FDA最终于在2021年6月解除了该临床暂停的禁令。

BluebirdBio计划在12月下旬获得FDA的批准，并在2024年初推出，预计今年将消耗2.7亿至3亿美元的现金，但据统计该公司手头只有2.91亿美元的现金、等价物和可交易投资。按照Bluebird的内部估算lovo-cel的年销售额有望达到80亿美元。如果FDA在12月20日目标审查日期之前批准lovo-cel，Bluebird的股价应该会直线飙升。无论是从收购所需的财务资源还是产品组合的角度分析，安进、再生元、渤健都有可能是潜在的求购者。

exa-cel（exagamglogene autotemcel）

药物类型：自体的离体基因编辑疗法，一次性治疗

研发公司：Vertex，CRISPR

PDUFA：SCD为2023年12月8日，TDT为2024年3月30日。

适应症：输血依赖性β-地中海贫血（TDT）和严重镰状细胞病（SCD）

特点：即将成为首款获得FDA批准的CRISPR基因编辑疗法，代表着基因编辑技术临床转化的重要里程碑。

受理概况：exa-cel已经获得了来自美国FDA的TDT和SCD的RMAT、快速通道、孤儿药物和罕见儿童疾病药物的认定。也有望今年在欧洲获批上市。

Vertex在2023年6月的年度欧洲血液学协会（EHA）大会上，展示了exa-cel在SCD和TDT中的关键试验的积极中期结果。在预定的中期分析中，两项试验均满足了主要和关键次要终点，数据继续显示出变革性、一致性和持久的益处。在EHA展示的数据是EMA和MHRA监管申请exa-cel的基础。Vertex预计将在未来的医学大会上展示作为FDA申请基础的更新临床数据。在1/2/3期CLIMB-111和CLIMB-121研究中，药物剂量正在进行中，Vertex继续招募和随访CLIMB-131长期随访研究的患者。

值得一提的是，即使公司将exa-cel的价格定为患者终身治疗估值的最低数额（400万美元），也将打破CSL的血友病B基因疗法Hemgenix创造的350万美元的药物价格记录，成为新一款“全球最贵治疗药物”。

Bluebird此前由于未收到FDA关于CMC问题的回复而未能实现在今年3月底之前提交BLA申请的目标，这使Vertex和CRISPR抢先三周提交了用于镰状细胞病和β地中海贫血治疗的exa-cel的BLA申请。获批时间差不多，就看谁抢先一步占据市场优势。

Eplontersen

药物类型：反义寡核苷酸（ASO）疗法

研发公司：Ionis，阿斯利康（AstraZeneca）

PDUFA：2023年11月22日

适应症：转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性多发性神经病（ATTRv-PN）

特点：可由患者自己进行一月一次的皮下注射

受理概况：有FDA孤儿药认定。7月24日，获得CDE临床试验默示许可拟用于ATTR-CM。

2023年7月10日，Ionis公布了eplontersen，针对ATTRv-PN患者的3期NEURO-TTRansform研究的最新积极数据。结果显示，在85周内，eplontersen持续阻止神经病变疾病进展，不会随着时间的推移开始失去效力，并改善患者的生活质量。该数据进一步强化了eplontersen的差异化特征，使其成为ATTRv-PN患者的重要潜在治疗方法，是对挑战Alnylam已批准两项ATTR治疗药物市场地位的有利助力。

7月31日，Ionis宣布其治疗ATTR-CM患者的3期CARDIO-TTRansform心血管疗效研究完成受试者入组，共计招募1400多名患者(NCT04136171)。这是有史以来规模最大、最全面的ATTR-CM研究，最早在2025年上半年报告结果。

Ionis与阿斯利康于2021年12月达成合作，如果eplontersen获得批准，Ionis将从阿斯利康获得高达4.85亿美元的里程碑付款，以及最高29亿美元的销售相关里程碑付款，总额超35亿美元。2023年7月28日，Ionis宣布与阿斯利康扩大合作，将eplontersen纳入拉丁美洲独家代理权。

Ionis公司认为，ATTR在全球的市场空间超100亿美元。此前已有4个药物获得了FDA用于该适应症的治疗，2022年总销售额已经超过30亿美元，仅Onpattro就达到了5.58亿美元。AZ和Ionis认为，eplontersen或将凭借其可由患者自己进行一月一次的皮下注射的特点成为“best-in-class”。

Afamitresgene autoleucel （afami-cel）

药物类型：自体TCR-T细胞疗法

研发公司：Adaptimmune

PDUFA：2023年中旬

适应症：针对MAGE-A4癌症抗原，如滑膜肉瘤等

特点：即将成为首款上市的TCR-T疗法

受理概况：此前，FDA已授予 RMAT，优先审查。BLA提交的第1部分和第2部分已经完成，最终模块正在进行中。

据财报公布，Adaptimmune已经完成了药物批次可比性、PMA、批次放行分析（包括效力测定）的方法验证、载体工艺性能鉴定（PPQ），现已启动了T 细胞工艺性能认证（PPQ），并获得FDA对商业T细胞效力测定的良好反馈，包括就拟议的效力数据集达成一致。该BLA得到了关键试验SPEARHEAD-1队列1的数据的支持，该队列达到了疗效的主要终点。《自然·医学》近期更新的临床试验数据显示，共有38名平均接受过3种全身治疗失败的极晚期患者接受了新型的TCR-T疗法，包括恶性程度极高的滑膜肉瘤，卵巢癌，头颈癌，胃癌，粘液样/圆形细胞脂肪肉瘤，非小细胞肺癌，尿路上皮癌，食道癌和黑色素瘤，针对所有癌症类型，总体确认的ORR为 24%（9/38），DCR达到了74%，这意味着大部分晚期患者的病情在接受TCR-T治疗后得到了有效控制。特别值得一提的是，在16名经过大量预处理的转移性滑膜肉瘤患者中，ORR高达44%，DCR高达94%。

2023年6月1日两家TCR-T头部企业Adaptimmune与TCR²Therapeutics战略合并完成，这是两个经过临床验证的互补平台相结合，合并后的公司将拥有SPEAR和TRuC-T细胞这两个技术平台，可以同时接触细胞内靶点（SPEAR）和细胞外靶点（TRuC），从而扩大了药物的适应症，潜在的、可治疗的癌症种类有所增加。

Atezolizumba（Tecentriq，阿替利珠单抗）

药物类型：PD-L1抗体，皮下注射剂

研发公司：罗氏（Roche）

PDUFA：2023年7月6日→2024年

适应症：非小细胞癌（NSCLC）

特点：补充申请。基于Enhanze药物输送技术制成皮下注射制剂，可将治疗时间缩短至3-8分钟

受理概况：罗氏需要更新制造工艺，FDA延迟审批，但仍然可能是第一个获得FDA批准的皮下注射PD-1/L1抑制剂。

2023年8月29日，Tecentriq的皮下注射版本获英国MHRA批准上市。这是该药的全球首个监管批准，在全球其他地区同样在接受各国监管机构的审评。

罗氏表示：“罗氏正做出这些变化，以响应FDA不断改进的要求，并预计Tecentriq将于2024年获得FDA批准。”目前还不清楚罗氏更新的具体制造工艺，但罗氏表示，FDA的更新不会影响TecentriqSC在美国以外的供应。

今年六月，FDA还批准了Argenx的重磅药物皮下注射Vyvgart用于治疗全身性重症肌无力，该产品同样也使用了Halozyme的Enhanze技术，其审查也遭遇FDA延迟三个月。

Leqembi（Lecanemab，仑卡奈单抗）

药物类型：靶向淀粉样蛋白，抗淀粉样蛋白抗体

研发公司：卫材（Eisai），渤健（Biogen）

获FDA批准上市时间：2023年7月6日

适应症：阿尔茨海默病（AD）

特点：20年来首款获得FDA完全批准的、首款对因治疗并显示临床获益的AD新药。是对AD发病机制“Aβ级联瀑布假说”的有力支持，为靶向Aβ的AD新药开发注入了一剂“强心针”。

受理概况：2023年1月获加速批准上市；3月6日受理补充申请，将加速批准转为完全批准，并获优先审评；6月，药物咨询委员会(PCNS)全票通过了Lecanemab的3期ClarityAD临床试验数据；7月6日获得完全批准。

2022年12月22日，Lecanemab在我国申报上市，并于今年2月被CDE纳入优先审评，适用于治疗早期AD。在日本、加拿大、英国等多地也已提交注册申请。

定价与规模：目前，Leqembi的定价为2.65万美元/年，美国医疗保险与医疗补助服务中心（CMS）将在此次完全获批后扩大覆盖范围，进一步促进Leqembi的市场渗透。高盛预计，Lecanemab的销售峰值或可达到157亿美元。

值得注意的是，lecanemab之前出现过大脑出血、严重ARIA相关的死亡等不良事件，但难于确认在这些死亡中的确切作用与关系，目前lecanemab的处方标签和患者用药指南包括对高风险患者的使用警告，并建议增加对像头痛这类警讯的监测和观察。在FDA报告后的问答环节中，一些小组成员的评论暗示他们更倾向lecanemab应有更严格的标签或限制，以进一步保护那些具潜在高风险产生严重脑出血的患者。

Beyfortus（nirsevimab，尼塞韦单抗）

药物类型：RSV长效单抗，被动免疫疗法

研发公司：阿斯利康（AstraZeneca），赛诺菲（Sanofi）

获FDA批准上市时间：2023年7月17日

特点：全球首个且唯一可广泛应用于婴儿人群的单剂次长效RSV预防手段，包括足月或早产的健康婴儿，或健康状况特殊的婴儿。美国首个纳入CDC疫苗管理的长效单克隆抗体。

受理概况：2023年1月，Nirsevimab的上市许可申请被FDA受理；6月获得FDA抗菌药物咨询委员会的一致支持；8月3日，获得美国疾控中心ACIP一致推荐。

此前Nirsevimab已于在欧盟、英国、加拿大获得上市许可。5月12日，在中国获CDE受理NDA，并纳入优先评审。Nirsevimab还被全球多家监管机构授予促进加速研发的资格认定，包括中国CDE与美国FDA的突破性疗法认定。

定价与规模：目前Beyfortus定价为每针495美元，并将以395美元的价格向儿童疫苗计划提供该产品，但具体定价尚未最终确定。相比同为被动免疫预防手段帕利珠单抗注射5次才能覆盖一个典型的RSV流行季，Byfortus具有、广泛人群的优势，有望拥有更多的医疗成本下探空间。据研究数据显示，RSV药物全球整体市场规模（包括治疗药物及预防药物），预计将从2020年的18亿美元增长至2030年的128亿美元。

值得注意的是，决策机构是否愿意批准单克隆抗体（而非疫苗）作为预防产品是有不确定性的。以中国为例，在有法律框架下，Beyfortus将是作为治疗性药物纳入管理，而不是预防性的疫苗。

文章参考来源：公司官网

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