前列腺癌免疫治疗：多管齐下改善临床结果

前列腺癌是男性中第二常见的癌症类型。在分子层面上，多种变化促进了肿瘤的异质性，即同一肿瘤内的细胞可能在基因、表型或功能上存在差异。这可能导致治疗只对肿瘤的某些部分有效，而对其它部分无效。

无论是雄激素剥夺疗法（ADT），还是新开发的药物如恩诺鲁胺和阿比特龙，大多数患者都会产生耐药性。相比之下，免疫疗法致力于恢复和增强患者的免疫系统，其优于药物治疗的效果在多种癌症中已得到证实。对于前列腺癌，研究者正在寻找并评估新的免疫疗法，并希望找到有效的治疗策略。

（当前和新兴的治疗前列腺癌的免疫治疗方案 ）

01、免疫检查点抑制剂

通过阻断T细胞的共抑制途径，例如PD-1、CTLA-4等，转变T细胞的状态，使其对抗肿瘤。目前，一些针对前列腺癌（特别是转移性去势抵抗性前列腺癌，下文简称mCRPC）的临床试验表明，单一使用这些抑制剂，如纳武单抗和帕博利珠单抗，效果有限。

相反，结合使用多种免疫检查点抑制剂可能会更有效。例如，在CheckMate 650临床试验中，结合使用伊匹木单抗和纳武单抗相对于单独使用或与标准化疗药卡巴他赛比较，显示出更高的总体反应率和完全反应率。

02、前列腺癌症疫苗

大部分的癌症疫苗由DNA、RNA或肽组成，通过抗原展示和T细胞的激活产生特异性的免疫反应。常见的前列腺癌疫苗目标抗原包括PAP、PSA、PSMA、PSCA和STEAP1，因为它们在肿瘤中的表达和富集比正常前列腺更高。

基于DNA的疫苗：使用编码肿瘤抗原的循环DNA质粒作为疫苗，被抗原呈递细胞高度吸收，并通过MHC I和II类限制性抗原呈递激活CD8+和CD4+ T细胞。目前，pTVG-HP和pTVG-AR两种基于DNA的疫苗正在进行临床试验。

RNA疫苗：与DNA疫苗相比，mRNA疫苗具有多种固有优势，如更好的耐受性、高度的特异性和免疫原性以及更少的致癌风险。其中，CV9103是一种早期临床试验中诱导出显著免疫反应的自助mRNA。

其它核酸疫苗：球状核酸是一类包含CpG寡核苷酸和前列腺肿瘤抗原PSA、PSMA和PAP的纳米结构，这些疫苗在前列腺癌模型中提高了肿瘤CD8+ T细胞的交叉引导。

腺病毒疫苗：由于它们的表观基因特性，降低了插入突变的机会，所以腺病毒被优先用作癌症疫苗。在一项临床试验中，TriAdeno疫苗显示出能够在mCRPC患者中显著激活CD4+和/或CD8+ T细胞反应。

树突细胞疫苗：Sipuleucel-T是一个已获批准的mCRPC活细胞免疫疗法的树突细胞疫苗。最近的研究评估了Sipuleucel-T与或不与细胞因子IL-7结合的效果，显示了淋巴细胞群体的显著扩展和增强的免疫反应。

其它的还有诸如融合蛋白疫苗、个性化疫苗等。

03、CAR-T细胞疗法

CAR-T细胞在其表面装备有肿瘤特异性抗原受体，有助于针对性地杀死肿瘤细胞。由于它们独立于人类白细胞抗原 (HLA)，CAR-T细胞能够识别完整的抗原，并通过成为记忆T细胞产生持续的效果。为肿瘤关联抗原（TAA）设计的CAR包括多个结构域。CAR-T细胞的共刺激域的组成已经经过多次研究和迭代。

PSMA CAR-T细胞疗法：前列腺是一个突变负担很小的器官，因此，针对前列腺癌的多种抗原如PSCA、PSMA和EpCAM已经进行了CAR-T疗法的测试。抗PSMA CAR-T细胞疗法基于之前的单克隆抗体研究而开发，并已进入临床试验。

PSCA CAR-T细胞疗法：预临床研究表明，与CD137或4-1BB相比，具有CD28共刺激分子的抗PSCA CAR-T细胞对小鼠移植瘤有更好的疗效。

EpCAM CAR-T细胞疗法：EpCAM是大多数前列腺癌肿瘤和转移瘤中过度表达的一种类型I跨膜糖蛋白，针对EpCAM的CAR-T细胞已经进入了一个正在进行的临床试验。

CAR-NK疗法：由于CAR-T细胞疗法的当前限制，人们开始研究其它带有CAR的免疫细胞（如NK细胞）以提高抗肿瘤效果。

04、双特异性抗体

双特异性抗体（BiTEs）是一种特殊的抗体，能够同时与T细胞和癌细胞结合，从而增强T细胞对癌细胞的攻击能力。这种机制使T细胞能够有效地杀死原本能够逃避免疫反应的癌细胞。

目前，有多种针对前列腺癌的BiTEs在临床试验中，例如pasotuxizumab和acapatamab。此外，还有一些新的前列腺癌标记物正在研究中，以进一步提高治疗的效果和安全性。

05、小分子激酶抑制剂

小分子激酶抑制剂是一类专门针对激酶活性进行抑制的小分子化合物。激酶是一类酶，与细胞的增殖、分化、迁移和死亡有关。

许多癌症与激酶的异常活性有关，因此，针对特定激酶活性的抑制剂可以作为治疗手段。与传统的广谱化疗药物相比，这些药物通常具有更低的毒性和更好的疗效。

XL-184：这是一个多激酶抑制剂，主要针对VEGFR2和其它几种激酶。其治疗效果包括通过中性粒细胞引发的固有免疫反应清除肿瘤。目前FDA已批准其用于甲状腺癌的治疗，并且有一些研究表明它在mCRPC患者中也有一定的效果。

PCI-32765：这是一个针对BTK的抑制剂，BTK是涉及B细胞生长和分化的酪氨酸激酶。该药物被FDA批准用于B细胞淋巴瘤患者的治疗，而且已经显示出在PCa中具有调节免疫的效果。

ESK981 ：这是一个多激酶抑制剂，主要针对VEGFR1和其他激酶。当前，这种药物正在进行临床试验，并且一些研究已经显示出它在mCRPC模型中的有效性。

PLX3397：这是一个多激酶抑制剂，主要针对CSF1R、KIT和FLT3。该药物在PCa模型和患者中表现出有益的效果，但与放射治疗和雄激素剥夺的联合临床试验结果并不理想。

TP-3654 ：PIM-1激酶在PCa患者中过度表达。这种酶通过多种机制促进肿瘤生长。虽然第一代PIM-1抗体显示出心毒性，但第二代PIM抑制剂在临床试验中表现出了改进。

(R)-9b：ACK1是一个广泛表达的非受体酪氨酸激酶，它在多种肿瘤中过度表达，特别是前列腺和乳腺肿瘤。该激酶受多种生长因子激活，并与前列腺癌的转录激活和肿瘤发展密切相关。小分子抑制剂(R)-9b被证明能抑制ACK1的活性，从而逆转某些表观遗传标记并减少肿瘤生长。更重要的是，(R)-9b不仅影响肿瘤细胞，还能增强免疫细胞的反应，使其对抗癌症更为有效。

总而言之，精确确定前列腺癌成分及其免疫微环境可以增强预后疾病评估的准确性，消除对前列腺癌免疫治疗的不同反应，并为个体化精密医学的合理设计提供有力的支持。

参考文献：

Sridaran D, Bradshaw E, DeSelm C, et al. Prostate cancer immunotherapy: Improving clinical outcomes with a multi-pronged approach[J]. Cell Reports Medicine, 2023.

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