2023ESMO|晚期肾细胞癌治疗进入靶免联合新时代

2023欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于10月20日~10月24日在西班牙马德里召开。作为最具影响力的肿瘤学学术会议之一，ESMO大会致力于传递最新的前沿讯息，为来自世界各地的肿瘤学家和其他相关者提供高质量的肿瘤学学习和交流机会。来自世界各地的临床医生、研究人员、患者倡导者、记者等相聚于此共同探讨各领域发展的机遇与挑战。CCMTV肿瘤频道特邀北京大学肿瘤医院盛锡楠教授分享靶免联合治疗的新进展以及未来的研究方向，以飨读者。

恭喜您的研究成果入选ESMO大会，特瑞普利单抗联合阿昔替尼与舒尼替尼在一线治疗相比，可显著降低晚期RCC患者的疾病进展或死亡风险，能否请您谈谈此项研究结果对晚期RCC患者的临床治疗提供了怎样的指导意义，以及您下一步有何规划？

盛锡楠教授：本项RENOTORCH研究，即特瑞普利单抗联合阿昔替尼与舒尼替尼在晚期肾细胞癌（RCC）一线治疗的比较是由北京大学肿瘤医院郭军教授及上海交通大学医学院附属仁济医院黄翼然教授牵头的全国多中心研究，是目前国内首个应用于晚期RCC的靶免联合治疗的Ⅲ期临床研究。此项研究结果对晚期RCC患者的临床治疗主要提供了两大方面的指导意义。

第一，在临床适应症应用方面。目前，国内已有针对晚期RCC患者的PD-1抑制剂的应用，但缺少相关临床数据及临床治疗适应症，而此项研究很好的解决了国内适应症相关问题，因此，此项临床研究结果的发布将推动我国晚期肾癌的治疗将正式从靶向治疗时代迈入靶免联合治疗时代。

第二，在患者预后方面。研究结果显示，特瑞普利单抗联合阿昔替尼一线治疗晚期RCC患者可显著降低疾病的进展风险，改善患者无进展生存期（PFS），提升患者客观缓解率（ORR）。此项研究主要针对中高危人群，对于低危人群的疗效显著性并不突出，此前，PD-1免疫治疗药物特瑞普利单抗联合阿昔替尼并无专门针对中高危人群的数据，因此，本项RENOTORCH研究是全球首个证实PD-1免疫治疗药物特瑞普利单抗联合阿昔替尼能够显著的改善中高危肾癌患者的疗效及其预后的研究，为晚期RCC患者一线治疗的治疗筛选提供了重要的依据。其中，中高危人群的首选治疗方式是免疫联合治疗，而低危人群的首选治疗方式应更多地考虑靶向药物治疗。

联合用药逐渐成为晚期肾细胞癌的主要治疗方式，您也在靶免联合领域进行了多项研究，包括仑伐替尼联合帕博利珠单抗，以及本次报告的阿昔替尼联合帕博利珠单抗等，能否请您针对目前靶免联合治疗在临床应用方面的初步结果进行分享？

盛锡楠教授：目前，国内外已针对晚期RCC的一线治疗开展了多项靶免联合的临床研究，研究结果显示，靶免联合治疗能够提高晚期RCC一线治疗的疗效，例如，2019年公布的KEYNOTE-426研究，其结果显示帕博利珠单抗联合阿昔替尼一线治疗晚期RCC患者可延长其PFS；纳武利尤单抗联合卡博替尼可显著提高晚期RCC患者总体缓解率；帕博利珠单抗联合仑伐替尼可显著改善晚期RCC患者PFS、OS和ORR等，这些研究均显示靶免联合治疗使得晚期RCC患者的预后得到了一个跨越式提升。同时，在本次会议中所发布的RENOTORCH研究的结果显示，特瑞普利单抗联合阿昔替尼与舒尼替尼单药相比，可显著提高晚期肾癌一线治疗患者的预后，其客观有效率由既往的31％提升至56％，中位无进展生存期由既往的9.8个月延长至18个月，风险比达到0.61，疗效与既往的大型临床研究相当，甚至有些数值要优于既往的靶免联合研究。由此可看，我国自主研发的药物同样能够解决目前临床中存在的问题。

KEYNOTE-426研究与CLEAR研究的结果显示晚期肾细胞癌低危患者不能从靶免联合治疗中获益，靶向药物仍是其重要治疗选择，能否请您谈谈后续如何针对此项问题进行优化？您还会进行哪些思考？

盛锡楠教授：目前，晚期RCC的治疗已经进入靶免联合时代，但中高危患者与低危患者在接受免疫联合治疗后的预后存在差异。中高危患者接受免疫联合治疗的预后，根据已开展的大型临床研究的数据显示，尤其是用于免疫联合一线治疗的数据显示，中高危患者在免疫联合治疗中获益显著，在CheckMate 214研究、COSMIC-313研究以及本次RENOTORCH研究中结果中均有所体现；低危患者接受免疫联合治疗的预后，根据KEYNOTE-426研究、CheckMate-912研究以及CLEAR研究的结果显示，在初期，低危患者ORR有所提升，PFS也有所延长，但根据长期随访数据显示，ORR的提升与PFS的延长在低危患者中的优势并不显著，因此对于低危患者，在临床治疗时可选择单独的靶向药物治疗。但对于低危患者治疗方式的选择需要结合其实际的生物学特征、肿瘤负荷以及标记物的表达情况进行具体分析，进行倾向性筛选，如果低危患者肿瘤负荷较小，只存在肺转移与淋巴结转移，则可以采用单独的靶向药物治疗方式；如果低危患者肿瘤负荷较大，恶性程度较高，则可以采用靶免联合的治疗方式。

ESMO年会不仅是欧洲肿瘤学大会，也是世界顶尖肿瘤学研究交流的平台，在本次会议中，关于泌尿肿瘤领域您最期待的内容有哪些？对于国内泌尿领域的发展具有怎样的影响？

盛锡楠教授：在本次ESMO年会中，在肾癌领域，除RENOTORCH研究外，HIF抑制剂的研究也是非常值得关注的一个内容。HIF抑制剂与现有靶向药物联合的研究结果优异，不仅为后续研究的开展提供了充足的动力，也为晚期RCC的治疗提供新的发展方向。在尿路上皮癌领域，本次会议公布了EV-302研究，是国内首个应用于尿路上皮癌的靶向Nectin-4的抗体药物偶联物（ADC）的临床研究，将促使我国在尿路上皮癌领域的临床应用从既往的化疗时代迈入ADC联合免疫治疗的时代。

泌尿领域的后续发展方向主要围绕两个方面，第一，如何选择可以应用于免疫联合治疗失败的人群合适的治疗方式；第二，寻找更多更好的临床治疗方式。