生物型同种异体骨-假体复合物重建股骨近端肿瘤性骨缺损的远期疗效

王洋，卢敏勋，张瑀琦，何宣虹，李壮壮，龚涛军，王一天，周勇，罗翼，唐凡，张闻力，段宏，屠重棋，闵理 

四川大学华西医院骨科 骨科研究所（成都  610041）

基金项目：四川大学华西医院卓越学科1·3·5项目（ZYJC18036）

通信作者：屠重棋，Email: tuchongqi@163.com

关键词：生物型同种异体骨-假体复合物；股骨近端；骨肿瘤；修复重建

引用本文： 王洋, 卢敏勋, 张瑀琦, 等. 生物型同种异体骨-假体复合物重建股骨近端肿瘤性骨缺损的远期疗效. 中国修复重建外科杂志, 2023, 37(10): 1190-1197. doi: 10.7507/1002-1892.202307030 

 摘　要

目的     探讨生物型同种异体骨-假体复合物（allograft-prosthesis composite，APC）重建股骨近端肿瘤性骨缺损的远期疗效。

方法     回顾分析2007年6月—2014年3月21例行股骨近端骨肿瘤切除并生物型APC重建的患者临床资料。男9例，女12例；年龄19～54岁，平均33.2岁。肿瘤类型：骨巨细胞瘤9例，骨肉瘤5例，骨母细胞瘤4例，软骨肉瘤2例，多形性未分化肉瘤1例。13例良性骨肿瘤Enneking 分期均为3期；8例恶性骨肿瘤根据美国癌症联合委员会（AJCC）分级系统，ⅡB级7例、ⅡA 级1例。其中7例为复发后再次手术，其余患者均为初次手术。8例合并病理性骨折。术前Harris髋关节评分（HHS）为43（30，49）分，美国骨与软组织肿瘤协会（MSTS）评分为（9.1±3.5）分。术中截骨长度为80～154 mm，平均110 mm。术后1年和末次随访时，采用HHS评分以及MSTS评分评估患者关节功能状态，以臀中肌力量评分评估外展肌功能。术后1、3、6、9、 12个月以及之后每年影像学复查，观察骨-骨界面愈合以及骨质吸收情况。记录术中及术后随访并发症发生情况。

结果     患者均获随访，随访时间84～163个月，平均123.5个月。术后1年及末次随访时 MSTS评分、 HHS评分均较术前提高（P<0.05）；术后两时间点间上述评分及臀中肌力量评分差异均无统计学意义（P>0.05）。影像学复查示患者骨-骨界面均愈合，愈合时间5～10个月，平均7.6个月；末次随访时患者均存在骨吸收，其中重度11例、中度4例、轻度6例；骨吸收部位涉及Gruen 1、2和7区。并发症包括10例骨折以及1例假体断裂。随访期间3例局部复发，3例发生肺转移。

结论    生物型APC是重建股骨近端肿瘤性骨缺损可靠方法，具有较好远期疗效，在骨-骨界面愈合上具有明显优势。

正　文

股骨近端是侵袭性良性骨肿瘤和原发性恶性骨肿瘤的常见发病部位[1]，目前手术完整切除的保肢技术仍是首选治疗方法。选择恰当的骨缺损修复重建方式对患者术后功能康复有重要影响[2]。髋关节置换是常用重建方式，具有手术操作简便、术后即可负重等优势，但也存在假体无菌性松动、感染、假体周围骨折、应力遮挡及无法生物重建肌肉与软组织等问题，进而导致假体寿命缩短，中远期疗效差。

为解决单纯假体置换存在的上述问题，Jofe等[3]开始将同种异体骨-假体复合物（allograft prosthesis composite，APC）用于股骨近端肿瘤切除后骨缺损修复重建。同种异体骨移植来源广泛、价格便宜，具有保存骨量、利于软组织附着以及存活后可持续终生等优势[3-6]。而APC则是将同种异体骨和假体修复重建骨缺损的优势相结合，具有保留骨量、促进髋关节外展肌群生物性重建，降低关节脱位风险、减少应力遮挡等优势[1，7-9]，但仍有骨-骨界面不愈合的风险，而愈合的关键在于APC固定方式。根据固定方式，APC可分为骨水泥型和生物型两种。骨水泥型APC具有初期稳定性好及操作简单的优势，但骨-骨界面愈合率仍较低，研究表明不愈合率高达23%[7，10-14]，并且翻修时需移除移植物，导致APC不再具有保留骨量的优势[10, 14-15]。而生物型APC稳定性主要通过早期假体与髓腔皮质压配固定，以及远期骨内向长入假体表面微孔固定[16]，所以理论上远期稳定性好、无骨水泥反应风险，且在骨-骨界面愈合上具有明显优势[1, 7-8]。但是，目前关于生物型APC远期疗效的报道较少。为此，我们回顾分析了2007年6月—2014年3月行股骨近端骨肿瘤切除并生物型APC重建患者临床资料，总结远期疗效以及相关并发症发生机制、处理经验。报告如下。

1.临 床 资 料

1.1   患者选择标准

纳入标准：① 股骨近端侵袭性良性骨肿瘤或原发性恶性骨肿瘤；② 采用生物型APC重建肿瘤性骨缺损。排除标准：① 恶性骨肿瘤多发远隔脏器转移；② 伴有严重其他脏器疾病者；③ 随访时间<7年、失访或死亡者。

2007年6月—2014年3月，共28例患者采用生物型APC重建股骨近端肿瘤性骨缺损，其中21例符合选择标准纳入研究。

1.2   一般资料

本组男9例，女12例；年龄19～54岁，平均33.2岁。肿瘤类型：骨巨细胞瘤9例，骨肉瘤5例，骨母细胞瘤4例，软骨肉瘤2例，多形性未分化肉瘤1例。13例良性骨肿瘤Enneking 分期[17]均为3期；8例恶性骨肿瘤根据美国癌症联合委员会（AJCC）分级系统[18]，ⅡB级7例、ⅡA级1例。其中7例为复发后再次手术（4例骨巨细胞瘤、3例骨母细胞瘤），前次手术至本次手术时间为5～24个月，平均9.7个月；其余患者均为初次手术。8例发生病理性骨折（5例骨巨细胞瘤、2例骨肉瘤、1例软骨肉瘤），其中发生于股骨颈6例、股骨转子间2例。5例术前接受新辅助化疗。术前Harris髋关节评分（HHS）为 40（30，49）分，美国骨与软组织肿瘤协会（MSTS）评分为（9.1±3.5）分。患者一般资料详见表1。

1.3   手术方法

本组患者术前均行X线片、CT、MRI及SPECT检查，确定肿瘤边界、截骨长度、髓腔最窄直径、骨皮质厚度及截骨平面距股骨狭部长度，并根据以上参数匹配合适的同种异体骨（由四川大学华西医院骨库提供）。

手术包括肿瘤切除、同种异体骨准备和重建3个步骤，均由同一名主任医师主刀完成。全身麻醉下，患者取侧卧位。采用后外侧切口入路，保留外展肌和髂腰肌止点并分别作标记，以便重建。根据侵袭性良性或交界性肿瘤在距瘤缘2 cm处切除、原发恶性肿瘤在距瘤缘5 cm处切除原则，在患者MRI影像上确定截骨长度（定义为大转子尖端起始点至截骨平面距离）；本组截骨长度为80～154 mm，平均110 mm。采用水平截骨，截骨处尽量保留10～15 mm正常骨膜袖；取股骨残端髓内组织送冰冻活检，以确保肿瘤完整切除。

将同种异体骨依次用聚维酮碘溶液浸泡30 min、生理盐水脉冲灌洗后，于大转子及小转子钻孔以备肌肉止点重建。截去多余同种异体骨，使宿主骨与同种异体骨髓腔中的假体长度之比为（1.0～1.5）∶1.0；然后对同种异体骨和股骨残端进行扩髓以匹配假体柄；试装满意后，先将假体柄与同种异体骨压配固定，再将APC以15° 前倾角压配固定于股骨残端中；在交界处填塞颗粒状同种异体松质骨，覆盖骨膜袖；最后进行软组织及肌肉重建。

1.4   术后处理及疗效评价指标

术后使用外展T形枕和防旋鞋等支具将患侧髋关节固定于屈曲外展中立位4周，期间进行床上股四头肌训练、踝关节活动、提臀锻炼。4周后开始于助行器辅助下患肢部分负重站立、行走，8周后允许完全负重行走。术后1、3、6、9、12个月及之后每年随访1次。

临床评价：术前、术后1年和末次随访时，采用HHS评分以及MSTS评分评估患者髋关节功能状态[19]13-17, 489-490。术后1年及末次随访时，以臀中肌力量评分评估外展肌功能。具体测量方法：患者于俯卧位行髋关节外展动作，未触及臀中肌收缩为0分；触及臀中肌收缩、但无肢体活动为1分；无阻力情况下可水平完成整个范围关节活动为2分；于侧卧位下，对抗重力、无阻力下完成关节活动并维持姿势为3分；可以达到完全范围内关节活动，并且可以对抗中等阻力时维持姿势为4分；可以达到完全范围内关节活动，并且可以在对抗检测者施加的最大阻力时维持姿势为5分。

影像学评价：术后1、3、6、9、12个月以及之后每年摄X线片，必要时使用去金属伪影技术（T-SMART）或者CT，观察骨-骨界面愈合情况。骨-骨界面愈合定义为X线片上骨-骨界面模糊，骨小梁桥接及骨缝线不完整。如超过1年骨缝线未消失，判定为骨-骨界面不愈合。根据Gruen分区[19]35-38，将同种异体骨和宿主骨分为7个区域，记录各区域骨质吸收程度，并按照严重程度将其划分为轻度、中度和重度骨吸收[20]。分度标准：轻度，在1个或2个区域中骨吸收小于同种异体骨厚度的50%；中度，在2个以上区域中小于厚度的50%，或在1个或2个区域中超过厚度50%但未达全厚度；重度，在任何区域中为全厚度或在2个以上区域中超过50%厚度。

1.5   统计学方法

采用SPSS27.0统计软件进行分析。计量资料采用Shapiro-Wilk检验法进行正态性检验，如符合正态分布，以均数±标准差表示，手术前后比较采用单因素重复测量方差分析，若不满足球形检验，采用Greenhouse-Geisser法进行校正，不同时间点间比较采用 Bonferroni 法；不符合正态分布时，以M（Q1，Q3）表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。检验水准α=0.05。

2.结　果

21例患者均获随访，随访时间84～163个月，平均123.5个月。术后1年及末次随访时，HHS评分分别为88.0（84.5，90.0）、92.0（76.5，94.0）分，MSTS评分分别为（25.4±1.8）、（24.2±5.5）分，臀中肌力量评分分别为4.0（3.0，4.0）、4.0（3.5，5.0）分。术后MSTS评分、HHS评分均较术前提高，差异有统计学意义（P<0.05）；术后两时间点间上述评分及臀中肌力量评分差异无统计学意义（P>0.05）。术后1年，HHS评分达优10例（47.6%）、良11例（52.4%）；末次随访时达优12例（57.1%）、良4例（19.0%）、一般1例（4.8%）、差4例（19.0%）。

影像学复查示患者骨-骨界面均愈合，未出现延迟愈合情况；愈合时间5～10个月，平均7.6个月。术后1年18例发生骨吸收，其中重度7例、中度7例、轻度4例；末次随访时患者均存在骨吸收，其中重度11例、中度4例、轻度6例；骨吸收部位涉及Gruen 1、2和7区，具体分布详见表1，未接受任何治疗。

本组并发症包括10例骨折以及1例假体断裂。骨折患者中，包括术中骨折5例以及术后同种异体骨骨折1例、宿主骨骨折1例、股骨大转子骨折2例。对于术中骨折者，为避免损伤骨膜，术中仅采用钢丝环扎线固定，其中1例（例16）术后局部复发，其余4例骨-骨界面愈合良好、假体无下陷。对于术后宿主骨/同种异体骨骨折和假体断裂患者，均行翻修手术。其中，1例（例5）为术后75个月假体柄尖端处发生宿主骨骨折，使用更长的假体柄翻修；1例（例12）为术后105个月骨-骨界面上方10 mm处发现同种异体骨骨折，使用更长的假体柄进行翻修，未移除同种异体骨；1例（例15）术后52个月在骨-骨界面上方37 mm处发现假体断裂伴软组织复发，行假体翻修和复发性肿瘤切除术。2例股骨大转子骨折患者未接受任何治疗。

随访期间3例（14.3%）出现局部复发。其中，1例骨母细胞瘤（例9）患者累及同侧骨盆，伴肺转移以及股骨远端转移，多次手术后最终行半骨盆切除术；1例骨巨细胞瘤（例16）术后71个月股骨大转子处复发，行股骨大转子切除术；1例骨巨细胞瘤（例15）发生假体断裂，术后52个月行假体翻修及复发性肿瘤切除。另外，3例（14.3%）发生肺转移；其中1例（例13）于术后1年行转移灶切除术，另2例（例9、例17）未对转移灶进行治疗。典型病例见图1、2。

图 1     例13，男，19岁，骨肉瘤     a. 术前股骨正位X线片示病理性骨折；b. 术后1个月骨盆正位X线片示APC重建良好；c. 术后10个月股骨正位X 线片示骨-骨界面愈合；d、e. 术后118个月股骨正位数字化X线体层摄影示同种异体骨吸收

图 2     例15，男，35岁，骨巨细胞瘤股骨正位X线片     a. 术前示病灶刮除术后复发；b. 术后1个月APC重建良好；c. 术后52个月假体断裂伴软组织复发；d. 翻修术后1 d

3.讨　论

3.1   生物型APC重建远期疗效分析

HHS及MSTS评分是评价重建术后髋关节功能常用指标。既往APC重建股骨近端肿瘤性骨缺损相关研究报道，术后患者HHS评分为67.6～90.3分[1, 7, 12, 14, 20-26]，其中骨水泥型APC重建术后末次随访HHS评分平均为80.6分[27]，而本研究末次随访时为92.0（76.5，94.0）分，高于上述结果。我们认为骨水泥型APC疗效略逊于生物型APC的原因可能是：① 骨-骨界面处可能被骨水泥填塞，从而导致骨-骨界面不愈合；② 骨水泥固定可能阻碍同种异体骨活化进程，引发血运重建障碍，导致局部供血不足，不利于臀中肌等外展肌群在同种异体骨上进行生物性重建。

Farid等[26]研究显示APC重建术后患者MSTS评分平均为24.6分，而内置假体重建患者为21.0分；沈嘉康等[28]报道双极股骨头半髋关节重建患者平均随访34.4个月时 MSTS评分平均为27.5分。本研究末次随访时MSTS评分为（24.2±5.5）分。我们认为APC重建疗效优于内置假体的主要原因可能在于：① APC中同种异体骨包含骨骼和肌腱，臀中肌等周围软组织可通过生物性重建获得良好的外展功能以及提高髋关节稳定性[6, 24, 29]，而内置假体的外展肌功能仅通过单纯缝合机械性重建，不利于其恢复；② APC可通过骨内向生长，整合同种异体骨-宿主骨界面，保证假体中、远期稳定性，降低假体松动、假体周围性骨折、应力遮挡等风险。

3.2   生物型APC重建并发症分析

APC重建股骨近端肿瘤性骨缺损术后并发症包括无菌性松动、骨折、感染、假体断裂和局部肿瘤复发等，也是行翻修术常见原因。根据Janssen等[6]的研究统计，APC翻修率从10%到50%不等。

本研究中骨折是最常见并发症，可能与假体固定方式有关。与骨水泥型APC相比，生物型APC重建骨缺损对术者技术要求更高，需要对同种异体骨和宿主骨髓腔进行扩髓，如扩髓不足则会增加假体周围骨折发生风险。如术中发生纵向骨折，可采用钢丝环扎线固定来保证轴向以及扭转稳定性，若稳定性较差则采用钢板固定，粉碎性骨折可用新的同种异体骨或钢板固定[30]。生物力学测试表明，即使股骨纵向骨折缝延伸到小转子远端4 cm，钢丝环扎线和钢板相结合固定方式也能获得较强稳定性[31]。本组2例患者术后因高强度外力，导致骨-骨界面上方10 mm同种异体骨骨折和骨-骨界面上方37 mm处假体断裂，也间接证明骨-骨界面愈合良好。假体断裂原因包括假体疲劳、应力遮挡、外伤等。假体周围骨折是否翻修取决于同种异体骨质量，如果质量较差，则应进行假体翻修，否则应保留同种异体骨。2例术后股骨大转子骨折患者功能良好且无临床症状，其原因可能是软组织生物性重建效果较好，从而增加了髋关节稳定性[1]。

APC的同种异体骨吸收最常发生在Gruen 1、7区 [14, 21]。本研究有11例出现重度骨吸收，其中6例Gruen 1、7区均出现骨吸收，5例Gruen 1、2、7区均出现骨吸收。目前股骨近端同种异体骨吸收原因尚不明确，可能与外展肌重建后附着面积小而导致应力集中、冷冻同种异体骨活性丧失等有关。影像学复查显示同种异体骨与假体之间没有明显透亮线，假体无下陷。发生骨吸收患者无临床症状，因此未进行任何治疗。

传统假体重建后局部复发率高达11%，而APC重建后为5%[7, 32]。APC复发率较低可能与损伤分子模式引起的免疫炎症反应相关。在此过程中，免疫相关分子模式具有免疫原性，而同种异体移植排斥是触发因素，由此触发的免疫反应能促进免疫抗癌治疗。但是本组中3例患者局部复发，发生率高于既往报道，其中2例骨巨细胞瘤、1例骨母细胞瘤，原因可能包括：① 患者在APC重建之前已经接受过其他手术并复发，属于高复发人群；② Enneking 3 期骨巨细胞瘤和骨母细胞瘤复发率相对其他类型骨肿瘤高；③ 不同研究中各类型肿瘤占比不同；④ 样本量较少，存在偏倚。

3.3   生物型APC在骨-骨界面愈合的优势

生物型APC在骨-骨界面愈合上具有明显优势[1, 7-8]，在没有骨水泥情况下，骨-骨界面内外部均可实现骨愈合[33]。Langlais等[7]的研究中骨水泥型APC重建后骨不连发生率为19.0%，而本研究所有患者均达到骨愈合标准。相比于骨水泥型APC重建后愈合时间达9～18个月[27]，生物型APC在骨-骨界面愈合时间上也有明显优势，本研究患者平均愈合时间为7.6个月。这可能与颗粒状同种异体松质骨的植入、10～15 mm骨膜袖保留、假体柄初始稳定性等因素有关[21]。颗粒状同种异体松质骨具有多孔结构，可作为骨传导支架，有利于原始MSCs长入[34]；骨膜中具有多分化能力的原生质细胞，在骨诱导中起重要作用，保留骨膜有利于骨-骨界面愈合[35]；保证假体初始稳定性，减少假体微动，有利于骨内向生长，整合骨界面[36]。

3.4   生物型APC重建适应证

① 保肢手术指征；② 患者预期无瘤生存时间较长；③ 术中能保留较多肌群及软组织；④ 截骨平面位于狭部以上、股骨小转子以下；⑤ 术后不进行术区放疗。

综上述，生物型APC重建股骨近端肿瘤性骨缺损可获得较好远期疗效，特别是在骨-骨界面的骨愈合上具有明显优势。同时，适当的重建技术以及术后管理能够降低并发症风险，并有助于获得良好的远期疗效。

通信作者

屠重棋，教授，博士生导师。四川大学华西医院骨科学科主任、骨肿瘤中心主任、骨科研究所3D打印-材料实验室主任，四川省“医学3D打印劳模创新工作室”主任。四川省卫生健康委员会学术技术带头人、从事外科37年、骨科34年，精于骨与关节的超极限缺损的修复重建及其相关的材料/力学应用。学会任职：中国临床肿瘤学会肉瘤专委会副主委、中国老年医学学会智能与数字外科分会副会长、中国医促会骨科学分会骨肿瘤学部副主委、中国医药教育协会骨软肿瘤专委会副主委、中国医促会外科3D打印专委会副主委、中国抗癌协会肉瘤专业委员会常委、中国抗癌协会骨肿瘤与骨转移癌专委会常委、中国抗癌协会肉瘤专委会创新转化学组组长。

第一作者

王洋，四川大学华西医院2021级硕士研究生，研究方向：骨与软组织肿瘤。

参考文献：略

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