肿瘤骨转移，唑来膦酸给药间隔或能大幅延长

骨骼是恶性肿瘤发生远处转移常见的部位，唑来膦酸是第三代双磷酸盐药物，可用于治疗多发性骨髓瘤和实体瘤骨转移患者。每3-4周给药一次，可将疼痛和骨骼相关事件的发生率降低25%-40%，包括临床骨折、脊髓压迫、骨骼放射和骨骼手术。

双膦酸盐通常耐受性良好，但也不可避免存在一些副作用，比如颌骨坏死、肾毒性和低钙血症。颌骨坏死的发生率随着药物累积暴露量的增加而增加，从治疗4-12个月的1.5% 增加到37- 48个月的7.7%。肾毒性主要表现为血清肌酐水平升高，低钙血症很少有临床症状。

唑来膦酸的最佳给药间隔尚未确定。目前标准给药间隔是每4周一次，这个是根据经验得出的，但缺少令人信服的药效学数据。在ZOOM和OPTIMIZE-27试验中，乳腺癌和骨骼转移患者每4周接受一次唑来膦酸治疗，持续9-15个月，然后随机接受每4周或每12周唑来膦酸治疗，持续12个月。两项研究均未显示两种给药方案的疗效或毒性存在显着差异。那么是否可以直接12周方案呢，今天我们分享《JAMA》发表的研究结果。

研究方法  

这是一项非劣效性试验，评估在转移性乳腺癌、前列腺癌或多发性骨髓瘤患者中，唑来膦酸每12周给药一次持续2年不劣于每4周给药。患者接受唑来膦酸每4周一次，或每12周一次，并指导患者每天服用大约 500mg元素钙和 400-800IU维生素 D。

纳入标准：1. 组织学确诊的乳腺癌、前列腺癌或多发性骨髓瘤，影像检查发现至少有1个骨受累部位；2.年龄≥18岁；3. PS评分0-2分；4. 肌酐清除率 ＞30ml/min；5. 校正的血清钙2-2.9mmol/L。排除标准：有脑转移或之前接受过双磷酸盐、地诺单抗、骨靶向放射性药物治疗的患者。

研究终点，主要终点：2 年内至少发生1次骨骼相关事件的患者比例。骨骼相关事件的定义为临床骨折、脊髓压迫、骨骼放疗和涉及骨骼的手术。次要终点：包括不同疾病中至少出现1次骨相关事件的患者比例，以及疼痛、颌骨坏死、肾功能障碍、骨骼疾病发生率和骨转换抑制。

研究结果

该研究在美国269家学术和社区医疗中心进行，2009 年 5 月至 2012 年 4 月期间，共纳入1822 名患者，其中 911 名随机接受每 4 周一次唑来膦酸治疗，911 名随机接受每 12 周一次唑来膦酸治疗；随访截止2014 年 4 月。治疗组患者的基线特征见表 1。在随机分组的 1822 名患者中（中位年龄，65 岁；980 名 [53.8%] 女性；855 名乳腺癌，689 名前列腺癌） ，278 名多发性骨髓瘤），795 名在 2 年内完成了研究。 

研究设计↑

基线特征→

  ITT人群2 年内至少发生1次骨骼相关事件的患者比例：每12周一次、每4周一次分别为28.6% (253名) vs 29.5% (260名) ，12周方案非劣效于4周方案 【风险差异，-0.3%（单侧95%CI，-4%至∞），p＜0.001】 ；敏感性分析显示12周方案也非劣效于4周方案 【风险差异，1%（单侧95%CI，-3%至∞），p＜0.001】 。 （详见左下图）  

主要终点

次要终点

两组间疼痛评分，身体状态评分，颌骨坏死发生率和肾功能障碍均无明显差异（详见右上图）。骨骼疾病发生率两组也一致，但12周方案的骨转换更明显（羧基末端肽水平更高）。  

骨骼相关事件发生率

平均每周C-端肽水平

小  结 在因乳腺癌、前列腺癌或多发性骨髓瘤而发生骨转移的患者中，与每 4 周的标准给药间隔相比，每 12 周使用一次唑来膦酸不会导致超过 2 年的骨骼事件风险增加。这个较长的间隔可能是一个可接受的治疗选择。

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