第29轮长征疑难肿瘤MTB会议聚焦Lynch综合征肠癌新辅助治疗及术后管理

10月11日，第29轮长征疑难肿瘤分子肿瘤专家委员会（Molecular Tumor board，MTB）在长征医院如期举行。MTB是一种多学科协作的模式，整合多样化的患者信息，从分子层面讨论晚期肿瘤患者的治疗问题。长征医院MTB会议由海军军医大学附属长征医院肿瘤科臧远胜主任团队领衔发起，以研讨疑难肿瘤患者最佳治疗方案为特色，以提高疑难肿瘤患者治疗远期效果、为患者赢得生存获益为目标。本次MTB讨论的2个病例分别由临床专家焦晓栋教授、柳珂教授带来，同时参与本次讨论的有分子生物学专家王晶博士、高宁博士以及众多肿瘤科临床医生。  

案例一

患者基本病情：

患者刘某，72岁，男； 2023-06-19入院后肠镜示“距造瘘口约10cm处见一大小约2*3cm菜花杨新生物，底覆薄白苔”，临床分期为I期（cT1N0M0）。深活检病理提示绒毛管状腺瘤伴上皮中-重度异型增生，局部癌变。EBER阴性，MLH1(+)，MSH2(-)，MSH6(-)，PMS2(+)。   患者家族内连续两代人有多位亲属患有肿瘤，且本人既往有7次肿瘤（5次结直肠癌）手术史，具体如下：  

  基因检测结果： 取结肠组织和白细胞进行520基因检测发现携带胚系MSH2 exon1-2del变异，MSI-H，TMB=131.61muts/Mb。 具体检出结果如下：  

讨论问题：

  1、如何确诊Lynch综合征？——它的基因背景及机制详解   2、Lynch 与dMMR之间的关系与区别？   3、该患者使用什么治疗？PD-1抑制剂？   4、根据患者的基因事件，现行治疗耐药后，HRD相关治疗有意义吗？其他治疗？  

分子生物学分析（王晶）：

1. 如何确诊Lynch综合征？——它的基因背景及机制详解

• 定义：Lynch综合征（LS）约占所有大肠癌的 2~3%，是由错配修复基因家族(mismatch repair gene，MMR)基因异常所导致的一种常染色体显性遗传综合征。该人群患结直肠癌的风险高至60%，同时增加了罹患胃、子宫内膜和卵巢癌等相关肿瘤的风险   1-3   。

• 致病机制：   既往报道指出MLH1/MSH2/MSH6胚系突变占所有Lynch综合征基因突变的90%   4   。MMR loss通过加速癌前结肠息肉恶化，促进体细胞突变累积，从而导致结直肠癌的发生   5   。

• 临床特征与诊断标准：   与散发性肠癌相比，Lynch综合征肠癌具有独特的临床特征   6   。

Lynch综合征肠癌临床特征及家系诊断

  《遗传性结直肠癌临床诊治和家系管理中国专家共识（2018）》建议符合以上临床诊断标准的个人均应进行LS相关的基因筛查。将临床标准与分子诊断标准整合是目前的迫切需求。结直肠癌CSCO指南 7 建议将MMR基因胚系突变检测作为Lynch综合征的金标准诊断方法。其致病基因携带者应按指南推荐进行密切随访、监测。   2. Lynch与dMMR之间的关系与区别

Lynch综合征是导致dMMR原因之一，而导致dMMR更重要的诱因是MMR 基因表观修饰的失活。据报道，散发性结肠癌中~15％表现为IHC异常和MSI-H，大部分是由于MLH1基因启动子甲基化引起8。双体细胞（double somatic）错配修复失活突变或发生LOH二次打击也可导致dMMR9。此外，仍有少量结直肠癌存在不明原因的dMMR缺陷。即Lynch患者大多表现为dMMR，但dMMR患者不一定确诊为Lynch。

3. 该患者使用什么治疗？PD-1抑制剂？

该患者经临床证实目前无法再次进行手术切除，根据结肠癌NCCN指南（2023.V3）建议首选免疫检查点抑制剂（ICIs）方案，争取实现pCR或转化可切除，术前必要可结合RT±化疗。  

目前，关于MSI-H/dMMR 肠癌免疫新辅助治疗已有多项研究证据予以支持。  

非转移性dMMR/MSI-H肠癌NCCN指南治疗建议  

NICHE-1研究为新辅助免疫治疗在肠癌中的首次探索。共纳入40例I-III期结肠癌患者(21例为dMMR，19例为pMMR)，接受纳武单抗联合伊匹单抗新辅治疗。结果显示，dMMR患者的病理缓解率达到100%，其中pCR的患者占60%。其中2例dMMR I期患者分别达到pCR和MPR10。后续在更大规模的NICHE-2研究中进一步证实，符合方案（PP）人群MPR率高达95%（102/107），pCR率为67%（72/107）。仅4例（4%）患者报告了≥3级AE11。

NICHE-2研究主要疗效数据  

一项多中心研究12纳入73例局晚期dMMR肠癌患者（37%为LS），80%患者接受 PD-1 单药新辅助治疗。共有 50 名患者接受了手术，57.1%患者实现了pCR。进一步分析发现相比non-LS患者，LS患者有更高响应率和TRG0/1比例，但差异未达统计学显著。

4. 根据患者的基因事件，现行治疗耐药后，HRD相关治疗有意义吗？其他治疗？    

泛癌种全基因组基因瘢痕检测显示，HRD在结直肠癌中比较罕见（0.43%，2/470）13。一项PARP抑制剂氟唑帕利治疗晚期实体瘤的I期临床研究中，入组了8例结直肠癌患者（BRCA变异情况未知），接受Fluzoparib治疗均发生PD14。研究显示，dMMR与pMMR 结直肠肿瘤相关信号通路存在显著差异（尤其是HRR和FA通路）。对于Lynch患者dMMR可能是更早期事件，导致BRCA1/2等众多继发性变异的产生15。因此，该患者PARPi针对性治疗获益可能性较低。  

患者后线治疗或可考虑双免联合或序贯其它类型ICIs方案。研究显示，1例Lynch综合征mCRC患者Pembro耐药后先后使用阿替丽珠单抗、纳武+伊匹单抗治疗实现了持久的疾病稳定16。3例dMMR/MSI-H mCRC患者在接受Pembro单药治疗初始进展后，对纳武+伊匹单抗实现了持久和持续的应答17。以上值得在临床试验中进一步验证。

Lynch综合征患者PD-1/PD-L1抑制剂序贯治疗获益

临床团队分析和方案选择（柳珂教授）：  

临床团队针对这个复杂和罕见的病例展开了深度讨论。入院后决定予以免疫单药治疗，具体为：Pembrolizumab 200mg d1 ivgtt，q3w。3周期治疗后复查发现肠镜病灶明显好转，粪隐血转阴。患者目前仍在继续治疗中。  

Pembro单药治疗前后对比

临床总结：1）对Lynch综合征的诊断思考：结合临床特点、遗传背景及分子诊断结果，可以将该患者确诊为Lynch综合征。对Lynch的诊断可简单概括为“发病三多一早、胚系突变必要”。2）治疗方面，早期Lynch综合征多以手术为主，基本原则是“应切尽切”；而对于晚期或不可切除的患者，免疫治疗可能是一个主流的新方向。  

其他专家观点及讨论：

秦保东教授：科里近期也发现1例类似晚期Lynch综合征肠癌案例，对于该患者完成初治免疫治疗后，经手术切除若分期能达到辅助治疗标准，后续该如何选择辅助治疗方案？  

王湛教授：关于肠癌术后是否要做辅助治疗以及如何选择治疗方案，目前尚无研究定论。NCCN指南中主要根据具体分期考虑是否接受辅助治疗。此外，ctDNA等分子检测方法可能是界定相关人群的有用指标。若治疗后ctDNA阴性，更倾向于采用观察的手段；阳性患者则提示有较高的复发风险，某种程度上免疫治疗或可作为一个选项，当然还需临床研究进一步证实。  

生信专家：总体上对于II期高危和III期低危肠癌是否要接受辅助治疗存在较大争议。DYNAMIC研究是一项专门针对II期结肠癌患者的前瞻性研究，研究总体达到预设的非劣效性终点。发现MRD指导组与标准管理组3年RFS率没有显著差异。提示可通过MRD检测指导辅助治疗方案的选择，对于MRD阴性患者可避免承担过度的辅助化疗。  

臧教授总结：

1、对于Lynch综合征：首先，这是一个非常有价值的教学病例。随着精准医疗的发展，我们对Lynch综合征的认知也在不断深化。在了解其分子本质的基础上，逐渐认识到MMR基因胚系突变检测才是诊断的金标准。对于Lynch或dMMR患者的治疗未来仍需进一步思考。

2、双免还是免疫单药？肠癌与肺癌免疫微环境存在显著差异，且前者MSI-H人群比例更高。目前基于双免的新辅助治疗已在肺癌中取得不错的疗效，由此增加了我们对于在肠癌中使用该方案的信心。在消化道肿瘤中双免新辅助治疗的pCR率优于单药治疗（67% vs 57%）。鉴于目前在指南中尚无明确规定，未来或可尝试在dMMR肠癌中优先考虑双免方案。

3、关于辅助治疗的选择：目前已在多个癌种中开展关于MRD在术后辅助及预后预测方面的研究，未来我们仍需积累更多研究数据。对于该患者表示更倾向于在新辅后进行术后的免疫维持治疗。第一，现有研究提示，术后序贯免疫治疗在肺癌中取得了阳性结果，这对于其它肿瘤具有一定指导意义；第二，鉴于部分dMMR患者胚系突变的特点，仅完成新辅治疗术后有较高可能会累积出新的变异。若能及时进行免疫辅助治疗，可为后续治疗提供更多机会；第三，术后免疫辅助治疗总体安全性较高，这在肺癌中已有证据支持。未来仍需进行更多研究来探索这类患者群体的最佳治疗方式。

案例详情：

案例二

患者基本病情：

患者男，59岁，自诉发现高血压病10余年，血压最高210/110mmHg，服用“缬沙坦 1粒/日，非洛地平1粒/日”治疗，血压控制欠佳。餐后血糖升高3天，餐后血糖最高20mmol/L，服用“阿卡波糖 1粒/次，3次/日，二甲双胍1粒/次，3次/日”，餐后血糖控制在6-8mmol/L，患者偶有面颊抽搐，服用“丙戊酸钠 1粒/次，3次/日”。腰痛3月，服用“止痛药”。否认高血脂病史，否认结核、肝炎等传染病史，否认外伤史，否认手术史，否认输血史，否认过敏史。吸烟史40年，40支/日，戒烟2月；饮酒40年，半斤白酒/日，戒酒2月。无家族遗传病史。  

现病史：因“口齿不清半月，发现全身多处占位3天”于2023-02-13入我院；患者于半个月前无明显诱因出现口齿不清，说话含糊，无四肢肌力减退，未予重视。10天前，患者上述症状加重，伴不自主流涎，就诊于当地医院，行头颅MRI:左侧颅内占位，周围水肿严重。胸部CT:左肺巨大占位。全腹CT平扫:腹膜后多发肿大淋巴结，盆腔积液。行肺穿刺明确病理及基因，同时予“脱水”等对症治疗为进一步治疗，门诊以“左肺占位”收入我院。患者自患病以来，精神状态尚可，体重无明显变化，饮食正常，大、小便控制稍差，睡眠无异常。  

基因检测结果：

患者接受了思路迪诊断的“路路明”（35个基因）+PD-L1检测，发现可能具有临床意义的体细胞突变包括KRAS G12C，ST7-MET（E1:E20-21）重排；微卫星稳定（MSS），PD-L1高表达（TPS=60%，CPS=62）。  

讨论问题：

1、KRAS G12C靶向治疗方案如何选择？单靶？双靶？靶免联合？   2、MET融合是否可以从MET抑制剂治疗中获益？   3、该患者推荐的治疗方案如何选择？  

分子生物学分析（分子生物学家高宁）：  

分析以上问题之前，先解释了“突变丰度/支持reads数”的问题。患者KRAS的突变丰度为59.90%，ST7-MET（E1:E20-21）重排的supporting reads数为53，两种不同突变形式的定量形式不同的原因是思路迪诊断的“路路明”panel是基于扩增子法建库的DNA＋RNA同步检测的NGS panel，在DNA层面检测分析点突变、插入/缺失变异形式，在RNA层面检测分析融合变异形式。突变丰度（variant allele fraction，VAF）是指在某个基因位点所有的等位基因中，突变的等位基因的所占的相对比例（相对野生型等位基因），即等于突变型/（突变型+野生型），又即VAF = 突变reads/（突变reads+野生型reads），而高通量测序平台测序产生的每一条短序列就称为一个reads（每次测序的读长，体现在fastq文件），也称为一个读序。  

二代测序NGS的主要流程包括样品制备、文库构建、上机测序，其中文库构建是上机测序前最重要的步骤之一，扩增子法建库和杂交捕获法建库是目前常用的两种文库构建方法。杂交捕获法建库的主要流程是将提取好的DNA进行随机打断，进行末端修复和接头连接之后，针对目标区域设计特异标记的分子探针与目标区域进行杂交结合后，探针上的链霉亲和素与带有生物素的磁珠结合，从而被捕获下来，然后进行PCR扩增，进行文库富集，得到最终文库。扩增子法建库提取好DNA后无需将DNA片段化，只需要两轮PCR和两步纯化就可以得到目标区域的文库，其中第一步是含通用序列的引物与目标区域结合，第二步通过PCR反应连接测序接头，使得构建的文库可以用于上机测序1。

融合是指原本在染色体上远离的两个基因区段拼接在了一起，利用扩增子法建库的NGS在检测融合变异时，引物都是针对突变型的片段设计的，因此建库时只有突变型才能扩增，野生型不扩增，不能计算突变丰度，只能报支持的reads数，但是融合变异的检出对临床用药的指导不受定量方式的影响。  

1、KRAS G12C靶向治疗方案如何选择？单靶？双靶？靶免联合？  

关于非小细胞肺癌（NSCLC）中KRAS变异，文献显示KRAS的突变率为9.8%，其中近30%为G12C位点突变2。内部数据显示，9.1%的NSCLC患者携带KRAS突变，其中28.2%为KRAS G12C。KRAS突变的NSCLC患者预后较差，与野生型患者相比，KRAS突变患者，包括G12C突变亚型，都与总生存期OS缩短显著相关2。患者同时伴随PD-L１高表达，有研究表明与PD-L1阴性样本相比，KRAS突变在PD-L1高表达样本中显著富集，且与PD-L1表达在EGFR突变的患者中对ICI治疗疗效的预测价值丧失不同，在KRAS突变的NSCLC中，PD-L1表达对ICI治疗疗效的预测价值仍然较强3。同时也有Meta分析显示KRAS突变是NSCLC免疫治疗疗效的正向标记物4，因此含免疫治疗的方案是患者可能获益的方案。

目前在NSCLC中针对KRAS G12C获批的靶向药有索托拉西布和阿达格拉西布，对这两个药物的非头对头对比显示，阿达格拉西布的ORR在数值上高于索托拉西布（43% vs 37%），但是PFS和OS在数值上类似，不良反应发生率方面，阿达格拉西布略高5。索托拉西布的生物标记物延展性分析结果表明，在MET野生型患者中，索托拉西布组相较于多西他赛组似乎有更好的PFS，而在MET共突变（扩增或14号外显子跳突）的患者中，索托拉西布组没有显示出显著更好的PFS；对于PD-L1≥50%的患者，索托拉西布相较于多西他赛未带来显著更多的临床获益，但有获益的趋势6。在但近期报道显示索拖拉西布在III期确证性研究CodeBreaK 200中OS失败7。鉴于针对KRAS G12C的靶向药疗效不像NSCLC中其他靶向治疗非常优异，有研究在进行联合用药的探索，但是索托拉西布联合SHP2抑制剂RMC-4630、索托拉西布联合PD-1/PD-L1药物相较单药的ORR在数值上并未显示更好疗效（非头对头比较），阿达格拉西布联合帕博丽珠单抗相较单药的ORR在数值上显示更好的获益，尤其是在PD-L1高表达亚组8。有研究显示MET扩增是KRAS G12C抑制剂的继发性耐药机制9，故患者携带的MET融合也可能导致耐药，索托拉西布和克唑替尼联合治疗MET扩增的H23ARC11小鼠异种移植肿瘤模型可抑制肿瘤生长10，但未有病例报道使用过这种联合方案。

2、MET融合是否可以从MET抑制剂治疗中获益？  

MET融合在NSCLC中罕见，文献显示MET融合在NSCLC中的发生率为0.26%11，内部数据显示0.13%的NSCLC患者检测到MET融合。病例报道显示MET融合的NSCLC患者可以从MET抑制剂治疗中获益，一项研究纳入来自中国6家中心的13例原发性MET融合患者，回顾性分析了接受MET-TKI治疗的12例患者的生存预后，结果显示4例患者一线接受MET-TKI治疗：接受卡马替尼治疗患者共存MET外显子14跳突, 因此获得相对较长的PFS 12.6m；另一名接受赛沃替尼治疗的患者仍在持续获益中（PFS＞7.5个月）；接受克唑替尼作为一线治疗2名患者分别获得PR(PFS 8.8m)和PD(PFS 1.5m)。8例患者接受≥3线MET-TKI治疗：4名患者接受克唑替尼作为≥3线治疗，分别获得PR(3L, PFS 7m)、PR(4L, PFS 5m)、PD(5L, PFS 1m)、PD(3L, PFS 1m)；接受恩沙替尼治疗的2名患者分别获得SD(3L, PFS 4m)和PD(6L, PFS 1m)；1名接受赛沃替尼治疗的患者获得PR（5L，PFS 6.5m）12。

但是MET基因的激酶结构域范围是15-21号外显子13，而受检者检测到的重排中，ST7基因的第1号外显子与MET基因的第20号到第21号外显子发生重排，关键基因的结构域不完整，并不保留完整激酶结构域，因此建议进一步进行IHC验证是否存在蛋白高表达。根据目前NGS检测结果无法判断该患者究竟能否从MET抑制剂中获益。  

3、该患者推荐的治疗方案如何选择？  

结合指南与相关临床研究患者可能从以下方案中获益，一线治疗：免疫治疗或化免联合治疗；二线治疗：KRAS G12C抑制剂；三线治疗：化疗或免疫治疗或安罗替尼等抗血管治疗；无标准治疗方案时可能的超适应症尝试：MET抑制剂或KRAS G12C抑制剂联合治疗（联合MET抑制剂、SHP2抑制剂、免疫检查点抑制剂等）。以上仅供参考，具体治疗方案需结合临床实际情况决定。  

生物信息学专家（分子生物学家李冰）：

ST7和MET基因同位于7号染色体，意味着这两个基因的位置非常临近，MET基因的突变形式最熟悉的是14跳突或扩增，扩增就是MET基因片段由一份变成了多份，多出来的MET基因片段在基因组上有两种表现形式：1.MET基因串联重复，在基因组上随机插入；2.多出来片段独立成环，形成circular DNA，这两种现象都有可能导致MET的融合。因此ST7和MET的融合可能意味着这个患者同时还有MET扩增。  

临床团队分析和方案选择（焦晓栋教授）：

该NSCLC患者携带多个突变，MET融合罕见且该患者的融合形式是一个不包含完整激酶结构域的MET融合，大概率是一个无效的融合，作为治疗靶点还需谨慎。另外，在平时的工作中，经常遇到PD-L1高表达与驱动基因突变共存的现象，在伴EGFR突变时，PD-L1并不能预测免疫治疗的疗效，但在KRAS突变中仍可预测。考虑到KRAS G12C靶向药的疗效和可及性问题，本病例的一线治疗考虑含免疫的治疗方案，进展后再选择KRAS G12C靶向药。  

其他临床专家观点：

段晓鹏教授：Nature Medicine的一篇文章显示KRAS、EGFR、MET的驱动能力与TMB明显相关，如果TMB低，表明这些基因具有较偏强的驱动能力。本患者是一个不包含激酶结构域的罕见MET融合，如果同时TMB低，且免疫组化阴性的话，针对MET靶向治疗的考虑优先级就非常低。多靶点激酶抑制剂是可以尝试的选择，既往有病例报道显示特泊替尼在KRAS和MET共突变时有效，本病例患者PD-L1高表达，患者后线可能从免疫联合多靶点激酶抑制剂中获益。  

臧教授总结：

1.MTB价值：探索复杂病例的治疗策略，精准诊疗决策中的标准指南与个性化选择  

临床上经常遇到携带多种生物标记物共突变的患者，这种病例的分析具有一定的难度。该患者同时携带KRAS G12C突变和MET融合，且PD-L1高表达，三个标记物在临床上似乎都有可操作的余地，应该优先考虑哪个标记物，还是联合考虑，需要认真的调研思考。如果对这些复杂的突变视而不见，仅根据标准指南进行治疗，患者将错失很多潜在治疗机会，因为临床指南是一个普适性的治疗建议，是针对大多数患者的普遍情况，并不能针对具体情况个性化指导。“精准治疗、诊断先行“，对这样的疑难病例进行探讨是MTB大会的价值所在。  

2.根据MET免疫组化结果选择MET抑制剂，或KRAS G12C靶向药联合免疫是该患者可考虑的超适应症方案  

结合该患者的基因检测结果，我们在做精准诊疗决策时，不能完全脱离标准诊疗指南，一线治疗在能够符合标准治疗方案时，还是依照标准方案治疗，因此该患者的一线治疗选择化疗联合免疫等标准方案，在标准治疗方案耐药之后的选择，生信分析给了很好的启示：PD-L1仍具有较好预测价值；虽然病例报道显示MET融合可从MET抑制剂中获益，但是改换者的融合形式不包含激酶结构域，MET抑制剂的使用应谨慎考虑，如果后线应用MET抑制剂，应参考MET免疫组化的结果，因为在谷美替尼的研究中，部分患者虽然不携带MET１４跳突或扩增，但是MET免疫组化过表达，也可以从TKI治疗中获益，供后续参考；针对KRAS　G12C的靶向治疗，不像传统EGFR－TKI、ALK－TKI中带很大的生存获益，所以G１２C靶向药联合免疫治疗也是在后线可考虑的一个超适应症方案。  

3.持续探索：科研中的持久努力和不断进步  

2018年发表在Cancer Discovery的一项研究已经论证过KRAS共突变情况对NSCLC免疫治疗的疗效的影响，在这篇文章发表之后，我们认为相关的研究或结论已经落定，但是2020年，在Annual Oncology这种级别的杂志上又发表了类似的研究，不同之处在于分析的基因更多、数据量更大，还是带来了有价值的信息。这也提示我们一篇好的文献不代表相关问题已经被完全解答，还可以做样本量更多或质量更高的研究，因此在科研中要锲而不舍。  

案例详情：

参考文献

案例一：

1. Lynch et al. Cancer 2004;100:53-64   2. Clin Genet.2009 Jul;76(1):1-18.   3. NCCN Guidelines Version 1.2023 Lynch Syndrome   4. J Genet Counsel (2012) 21:484-493   5. Nat Rev Cancer 15, 181–194 (2015).   6. Clin Genet.2009 Jul;76(1):1-18.   7. 结直肠癌CSCO诊疗指南[2023年]   8. Mod Pathol. 2020 Dec;33(12):2591-2601.   9. J Med Genet. 2019 Jul;56(7):462-470.   10.  Nat Med. 2020 Apr;26(4):566-576.   11.  Ann Oncol, 2022, 33(Suppl 7): S808-S869.   12.  J Natl Compr Canc Netw. 2023 Jan;21(1):60-66.e5.   13.  Nat Commun. 2020 Nov 4;11(1):5584.   14.  Chin J Cancer Res. 2020 Jun;32(3):370-382.   15.  Mod Pathol. 2020 Dec;33(12):2591-2601.   16.   J Immunother Cancer. 2022 Jan;10(1):e003312.   17.  Oncologist. 2019 Nov;24(11):1416-1419.     案例二：     1. J Mol Diagn. 2017 May;19(3):341-365. 2. Biomark Res. 2020 Jun 25;8:22. 3. Ann Oncol. 2020 May;31(5):599-608. 4. 2021 ASCO. Abstract 9025 5. Sukhmani Padda MD ASCO 2022 6. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 9008) 7. Lancet. 2023 Mar 4;401(10378):733-746. 8. 2022 WCLC 摘要号OA03.03 9. N Engl J Med. 2021 Jun 24;384(25):2382-2393. 10. Clin Cancer Res. 2021 Oct 15;27(20):5697-5707. 11. Lung Cancer. 2020 Jul;145:140-143 12. Lung Cance. 2023 Feb 1;178:66-74. 13. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2020 Dec;1874(2):188425  

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