eGastroenterology | 原发性肝癌防治新靶点

导 读

原发性肝癌（primary liver cancer，PLC）属于全世界最为常见的恶性肿瘤之一。根据2020年的统计结果，在世界范围内，PLC的发病率在所有新发癌症病例中排名第六，并且PLC是癌症导致死亡的第三大原因[1]。值得注意的是，我国PLC的发病率和死亡率分别在全世界PLC的占比为54.3%和47.1%，列居于世界首位[2]。随着当今人类生活质量的不断提高、医疗发展进步速度的突飞猛进，人类的寿命逐渐延长，肝癌的发病率也逐渐上升。因此，全面理解导致原发性肝癌发生的早期机制对疾病的防治具有重要意义。

近期，来自巴黎东大学、法国国家健康与医学研究院 （INSERM） Fouad Lafdil教授及Arthur Brouillet博士在中国科技期刊卓越计划高起点新刊eGastroenterology发表题为 “Risk factors of primary liver cancer initiation associated with tumor initiating cell emergence: novel targets for promising preventive therapies”综述文章，全面介绍了导致原发性肝癌细胞发生和发展的风险因素，提出慢性肝脏炎症是肝癌发生的早期潜在机制，并为原发性肝癌的早期防治策略提供了全面的理论依据。

肝脏祖细胞的激活是诱发肝癌的早期风险因素

肝脏祖细胞 （liver progenitor cell，LPC）是一种具有多重功能的细胞（图1），在健康肝脏中，肝脏祖细胞室由LPC构成，LPC被定义为双能肝内静止细胞。但在慢性肝病中，LPC会被激活，参与肝脏组织再生、纤维生成和组织修复 [3] 。如图1所示：（1）LPC参与肝脏再生过程，分化为肝细胞或胆管细胞；（2）LPC可以通过与肝脏肌成纤维细胞紧密相互作用并有利于其积累而形成纤维；（3）最重要的是，在Th-17细胞浸润和巨噬细胞形成的炎症微环境中，LPC能够转化为含有癌症干细胞（cancer stem cells, CSCs）表型的细胞，进而引发肝癌。

图1：肝脏祖细胞及其生物学功能

来源：原文图1

持续的肝脏炎症反应对LPC向CSCs转化的影响

越来越多的证据表明，尽管肝细胞癌和肝内导管癌属于两种不同类型的原发性肝癌，但它们可能起源于一个共同的肿瘤起始细胞群体--CSCs，并且CSCs也是导致肿瘤侵袭、复发、转移和常规抗癌治疗失败的主要原因。LPC不仅参与了肝脏和导管细胞再生及组织纤维化的过程，并且在肝脏慢性炎症的病程中，LPC向CSCs的转化是诱发肝癌的早期风险因素之一。 在肝脏的炎症反应过程中，先天免疫细胞和适应性免疫细胞对LPC的激活都发挥着重要作用。动物模型中，受到促炎细胞因子（如：IL-6、TNF-α等）作用的鼠中的LPC增殖水平显著升高 [4] 。此外，淋巴细胞在LPC向CSCs转化的过程中也发挥着重要作用。大量研究显示，在炎症环境下，作为关键的免疫细胞因子，IL-17能够激活Th-17淋巴细胞参与先天性免疫和适应性免疫之间的相互作用、促进LPC的活化，诱导LPC转化为具有CSCs表型的肝癌细胞，进而诱发肝癌的发生 [5] 。这一现象不仅在体外动物实验中被证实，并且肝硬化患者血浆中IL-17的表达水平也被证实能够预测肝癌的发病风险 [6] 。

非编码RNA在调控LPC向CSCs转化过程中的作用

包括微小RNA（micro-RNA，miRNA）在内的非编码RNA广泛参与了肝脏的病理过程，包括：肝脏相关的代谢综合征、肝损伤、肝纤维化以及肝癌。近年，非编码RNA成为了肝病诊断和治疗的研究热点。 首先，临床研究发现miR-122的表达在肝脏组织中最为丰富 [7] 。使用IL-17处理的LPC中的miR-122的表达在体外和体内实验中均显著下调[5]。将miR-122的模拟物体外转染到LPC中，可以显著降低IL-17预处理导致LPC的自我更新能力 [8] 。因此，miR-122被认为是抑制肝癌的潜在miRNA。其次，外泌体是来源于细胞膜或细胞外的微囊泡，能够承载包括非编码RNA在内的多种生物学物质并在生物体内的组织间和体液中循环。外泌体miRNA已经被认为是多种癌症的血浆生物标志物。其中miR-21、miR-142、miR-233等miRNA可能通过外泌体作为转移途径调控细胞间通信，参与肝癌细胞形成的病理过程 [9,10] 。 目前，多项研究已经将非编码RNA作为肝癌早期诊断和预后的生物学标志物，它们通过外泌体与免疫细胞和肝脏CSCs之间进行细胞间信号传递。 这些生物学过程可以揭示它们对肝癌的潜在治疗靶点。多种非编码RNA对LPC的激活、维持肝癌中CSCs细胞稳态发挥重要作用，但目前关于非编码RNA在肝癌发生的起始和促进的进程相关研究较少（图2）。

图2：肝脏祖细胞转化为癌症干细胞的过程

来源：原文图2

PLC潜在的防治策略

在预防肝癌发生的治疗研究中，通过抑制LPC的激活被认为是一种有吸引力的治疗策略。除了与慢性肝病相关的炎症微环境外，外泌体介导的肿瘤细胞与其微环境之间的双向通信为肝癌发展早期相关的潜在分子机制带来了新的见解。如图2所示，在慢性炎症环境下，肝祖细胞发生表观遗传变化：（1）通过细胞因子的持续刺激，促进LPCs向CSCs的转化（IL-17,、TNF-α、IL-6），或相反的避免它们的转化（IFN-γ、IL-27）；（2）通过外泌体承载自已建立的肿瘤细胞或免疫细胞来转移的非编码RNA，构成具有可能双向通信的微环境。 炎症细胞因子IL-6、TNF-α和IL-17具有致癌潜质，在肝癌的动物模型中，抑制或敲除这些炎症因子能够有效抑制肝脏肿瘤的增殖。这些靶点已经被应用于包括PLC在内等疾病防治的临床试验中，具有可靠的安全性和有效性 [11] 。因此，这些炎症细胞因子可能是PLC防治的可靠靶点。此外，多项研究也显示抑制外泌体肿瘤蛋白的释放或增加肿瘤抑制miRNA的表达可能是一种治疗PLC的新策略，并在动物实验中得到了支持。特别是在肿瘤发生的早期阶段，外泌体不仅可以成为PLC早期诊断的重要工具，还是抗PLC药物的重要传递载体。 原发性肝癌几乎均发生在慢性肝炎的环境下。尽管近些年临床工作中对肝癌诊断和治疗方面取得了重大进展，但目前的抗癌治疗在疾病晚期仍然效果不佳。在炎症背景下，LPC的激活可能会导致细胞向CSCs转变进一步引发癌变过程。本篇综述全面总结了最新的研究结果，确定了引发LPC激活及其转化为CSCs的分子机制及癌症早期发生的可能途径，为肝癌的早期防治提供了全面的潜在策略及方向。    

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