TAS-102+Bev带来直肠癌患者长生存获益病例分享

通过合理治疗布局和全程管理，可以提升晚期结直肠癌 (mCRC)患者的生存率和生活质量。而患者经过一线、二线治疗后，体能储备和药物耐受性都有所降低。因此，mCRC患者三线治疗需要更加高效低毒的治疗方案，帮助患者有效控制疾病、恢复体能，同时获得更长的生存。

SUNLIGHT研究充分评估了曲氟尿苷替匹嘧啶片（TAS-102）+贝伐珠单抗（Bev）方案的疗效和安全性。基于TAS-102+Bev高效、低毒的优秀表现，《CSCO结直肠癌诊疗指南（2023版）》将TAS-102+Bev推荐等级提升至Ⅱ级。

本期带来“OS探索无极限”的第二例病例，旨在探索直肠癌三线治疗的最优治疗方法。本期分享1例晚期直肠癌（RAS/BRAF野生型，MSS型）肝转移病例，接受TAS-102+Bev+肝脏HAIC治疗后，病情得到了有效控制，并获得了长生存获益。

病例分享

基本信息

患者：男性，60岁。

主诉：因“直肠癌术后化疗后三周”入院。

既往史/个人史：患者既往有高血压病史10年，使用硝苯地平缓释片、颉沙坦等药物，控制一般；否认糖尿病、冠心病等慢性病史，否认手术外伤史、输血史，否认肝炎结核等传染病史。

家族史：否认肿瘤相关家族史，否认遗传病史。

体格检查：直肠指检无异常。

就诊经历

2020年4月  无诱因出现大便性状改变。

2020年7月  自觉症状加重，外院肠镜病理提示直肠腺癌。行直肠癌根治术后化疗9周期。

2021年7月  病情进展予“贝伐珠单抗460mg+奥沙利铂200mg+雷替曲塞4mg”化疗2周期。

2021年9月  至我院就诊；实验室检查

CEA：66.1 ng/mL，CA199  50.2 U/mL。

血Rt、粪便Rt、尿Rt未见明显异常。

生化：肝酶、胆红素、白蛋白、肾功能未见明显异常。

ECOG评分：PS 0分；营养评分（NRS-2002）：1分。

诊断结果

诊断：直肠癌伴肝转移，腺癌，IV期，术后化疗后。

治疗经过及疗效评估

直肠癌根治术

2020年7月  行腹腔镜下肠粘连分解+腹腔淋巴结清扫+肝病损烧灼术+直肠癌根治术。

术后病理 直肠上段：溃疡型，肿瘤大小3.5*2.0*0.3cm，管状腺癌，中分化，浸润至浆膜层，淋巴结检出18枚，其中5枚见癌转移，淋巴管、血管、神经见癌侵犯，肿瘤出芽2级，病理T4N2Mx。

免疫组化：pMMR，基因检测结果提示RAS/BRAF野生型。

一线治疗

2020年8月  给予“伊立替康300mg+卡培他滨1.0g BID+西妥昔单抗800mg”化疗9个周期。

二线治疗

2021年7月、8月  给予“贝伐珠单抗460mg+奥沙利铂200mg+雷替曲塞4mg”化疗2个周期。2021年9月至我院就诊，结合本院MRI和外院MRI比对，评估患者病情稳定，2021年09月予同方案化疗1周期，2021年10月因患者血压异常升高，药物控制效果欠佳，停用贝伐珠单抗，予“奥沙利铂200mg+雷替曲塞4mg”治疗。

三线治疗

2021年11月  CT+MR评估患者病情较前PD，更换予“特瑞普利单抗200mg+瑞戈非尼”治疗。

四线治疗

2022年1月  予TAS-102+Bev联合治疗12个月，期间患者因个人因素间断停用贝伐珠单抗。

2022年8月  行肝动脉介入术，术中灌溉化疗奥沙利铂150mg+雷替曲塞5mg。

2022年12月  行肝动脉介入术，术中灌溉化疗奥沙利铂150mg+雷替曲塞5mg，术后继续予曲氟尿苷替匹嘧啶口服维持治疗。

五线治疗

2023年4月  更换予西妥昔单抗+TAS-102姑息治疗。

影像学资料

2021年9月  二线治疗，影像学基线，病情评估SD

MR：直肠术后；肝内多发结节，拟转移；食道后方、腹膜后多发肿大淋巴结；扫及双下肺多发小结节，拟转移。比对患者外院影像学结果，评估病情SD。

2021年11月  二线治疗，影像学随访病情评估PD

CT：两肺散在大小不等结节影，部分边缘毛刺；右腋窝、左侧锁骨上、纵隔、食管周围多发稍大及肿大淋巴结，较大一枚约1.64*1.56cm；肝内多发类圆形稍低密度影，边缘强化，较大一枚约1.81*1.48cm。

MR：肝内多发结节，部分较前增大；食道旁、腹膜后多发肿大淋巴结，较前变化不大。

2022年1月  三线治疗，影像学随访，病情评估PD

CT：1.肝内转移灶较前稍增大或趋饱满。2.双肺转移灶较前趋饱满。3.右腋窝、左侧锁骨上、纵隔、食管周围、腹膜后多发肿大淋巴结较前变化不大。

MR：1.肝内多发结节，拟转移，较前增大、饱满；2.食道旁、腹膜后多发肿大淋巴结，部分较前稍大；3.扫及双下肺多发小结节，拟转移，总体变化不大。

2022年6月  四线治疗，影像学随访，病情评估SD

CT：1.肝内多发转移灶较前稍增大。较大一枚约2.13*1.88cm，前约1.89*1.74cm。2.双肺转移灶较前趋饱满。3.右腋窝、左侧锁骨上、纵隔、食管周围、腹膜后多发肿大淋巴结较前变化不大。

2022年8月  四线治疗，影像学随访，病情评估SD

CT：1.多发肺转移灶较前变化不大。2.多发肝转移灶较前增大。较大一枚约2.53*2.08cm，前约2.13*1.88cm。3.后腹膜后多发转移淋巴结较前变化不大。肝脏病灶较前增大，余病灶较前SD。

2022年9月  肝动脉介入术后，影像学复查，病情评估SD

CT：1.两肺弥漫分布结节影，较前大部分变化不大。2.右腋窝、左侧锁骨上、纵隔、食管周围多发稍大及肿大淋巴结，较前变化不大。3.肝内多发类圆形稍低密度影，边缘强化，较前缩小，较大一枚约2.19*1.8cm。

2022年11月  影像学复查，病情评估SD

CT：1.肝多发转移，部分较前增大。2.腹腔及腹膜后淋巴结肿大，较前相似。3.右下肺内基底段病灶较前明显退缩，随访，余肺内病灶同前。

2022年12月  影像学复查，病情评估肝脏病灶PD

CT：肺内病灶较前变化不明显。右腋窝、左侧锁骨上、纵隔、食管周围多发稍大及肿大淋巴结，较前变化不大。院外MRI评估患者肝脏病灶较前进展。

2023年03月  影像学复查，病情评估PD

CT：两肺转移灶，部分较前明显；肝多发转移，较前增大、增多，部分伴治疗后复查；腹腔、腹膜后多发肿大淋巴结，较前增大。肝脏病灶较前明显进展。

专家点评1

刘莺教授：转移性结直肠癌基于不同的肿瘤部位以及RAS/BRAF/MMR基因状态不同，一线及二线治疗选择西妥昔单抗或者贝伐珠单抗联合化疗已经成为全球多个诊疗指南的标准治疗。三线治疗根据几项三期RCT研究结果包括：CORRECT/CONCUR研究、RCOURSE/TERRA研究、FRESCO/FRESCO-2研究，把瑞戈非尼、TAS-102和呋喹替尼单药作为标准治疗予以推荐。但是无论是口服的TKI靶向治疗药物还是TAS-102，单药的客观有效率非常有限，ORR不足5%，中位PFS仅 2-3个月，中位OS 7.1-9.3个月。为了提高三线治疗的疗效，进一步延长患者生存，多项联合治疗的探索性研究已经取得初步的效果。TAS-102+Bev的SUNLIGHT研究在2023年ASCO数据的公布，显示出联合治疗相较于单药TAS-102的PFS及OS显著延长，而且ORR也明显提高，同时具有良好的安全性及耐受性。

该病例为晚期直肠癌（RAS/BRAF野生型，MSS型）肝转移进行原发肿瘤根治性切除同时肝脏转移灶局部治疗。一线西妥昔单抗联合化疗PFS达11个月，二线Bev联合化疗PFS为4个月，三线特瑞普利联合瑞戈非尼PFS仅2个月。在肿瘤负荷越来越重的情况下，患者接受TAS-102+Bev+肝脏HAIC治疗，四线PFS长达14个月，而且治疗期间无严重不良反应。该病例显示出TAS-102+Bev作为后线治疗的独特优势，无需区分RAS/BRAF基因的状态和原发肿瘤的部位以及转移灶的部位即可给患者带来临床获益。

专家点评2

王同杉教授：SUNLIGHT研究开启了转移性结直肠癌患者三线联合治疗的新篇章，TAS-102+Bev联合方案丰富了临床医生的临床治疗选择。本病例患者男性，经直肠癌根治术后以全身抗肿瘤治疗为主。晚期结直肠癌的一线标准化疗方案目前指南中均是以FOLFOX、CapOX或FOLFIRI方案为主，在此基础上根据基因型和原发灶部位联合西妥昔单抗或者贝伐珠单抗。在经过三线化疗进展后，肿瘤负荷越来越重，给予TAS-102+Bev，疾病控制良好，获得了14个月PFS，而且治疗期间无严重不良反应。结果显示TAS-102+Bev后线治疗转移性结直肠癌患者有着良好的临床疗效，安全性可接受，给患者带来临床获益。

总  结

转移性结直肠癌患者在一线和二线通常接受以氟尿嘧啶为基础的化疗（包括奥沙利铂和伊立替康）、以血管内皮生长因子（VEGF）为基础的治疗（主要是贝伐珠单抗）和表皮生长因子受体（EGFR）靶向治疗，而三线治疗却是一大难题。直到SUNLIGHT研究的成功，开启了mCRC患者三线联合治疗的新篇章。

SUNLIGHT是一项开放标签、随机、Ⅲ期研究，旨在评估TAS-102联合Bev对比TAS-102单药三线治疗难治性mCRC的疗效和安全性。研究对象为二线治疗后疾病进展或不耐受、已知RAS状态、ECOG PS为0-1分、经组织学证实的mCRC患者。研究结果显示，与TAS-102相比，TAS-102+Bev显著延长了OS，两组中位OS分别为10.8个月和7.5个月（HR=0.61；95%CI:0.49-0.77；P<0.001）。TAS-102+Bev组 vs TAS-102组≥3级不良事件（AE）没有显著增加（72.4% vs 69.5%）。研究没有发现新的安全性问题。基于SUNLIGHT研究结果，《CSCO结直肠癌诊疗指南（2023版）》将TAS-102+Bev推荐等级提升至Ⅱ级，为临床医生制定合理有效的治疗方案提供了依据。

该病例为晚期直肠癌（RAS/BRAF野生型，MSS型）肝转移进行原发肿瘤的根治性切除同时肝脏转移灶局部治疗，肿瘤负荷重，患者接受TAS-102+Bev+肝脏HAIC治疗，PFS长达14个月，而且治疗期间无严重不良反应，再次验证了TAS-102+Bev方案的疗效和安全性，在临床实践中能为晚期转移性直肠癌患者带来临床获益。

综上可以看到，TAS-102+Bev方案用于晚期直肠癌肝转移患者的四线治疗，助其获得了14个月以上的超长生存。可以想象和期待的是，若患者能在肿瘤负荷小、体能状态更好的二线或者更前线使用TAS-102+Bev方案，可能获得更令人期待的治疗效果。OS探索无极限，发掘更多好病例，希望下期与诸位相遇。