2023 ESMO丨疾病控制率高达66.7%！CAR-T、T

由欧洲肿瘤内科学会主办的2023 ESMO年会已经于10月20-24日在西班牙马德里召开，本次会议多项癌症治疗研究惊艳亮相。

ESMO大会宣传图

其中，关于细胞治疗的重点研究尤为引人关注，本文筛选并整理如下，让我们一同学习、了解。

GCC CAR-T治疗转移性结直肠癌，疾病控制率66.7%，肿瘤缩小

研究一：Phase I study of GCC CAR-T therapy IM96 in patients with advanced colorectal cancer

研究背景：转移性结直肠癌（mCRC）治疗的临床结果有限。Guanylyl环化酶2C （GCC）在mCRC中异位表达，并受肠道限制。开发了一种针对GCC的CAR-T (IM96)，并进行了I期研究以评估安全性和有效性。

研究方法 ：这项开放标签的3+3剂量递增研究中，IM96在GCC阳性mCRC患者≥3线治疗失败的情况下进行了评估，允许桥接治疗。患者接受氟达拉平和环磷酰胺预处理，并接受IM96单次输注，剂量分别为3×108（DL1）、6×108（DL2）、12×108（DL3）或20×108（DL4）CAR-T细胞。

研究结果：9名患者入组并注射了IM96。8例患者采用桥接治疗。未观察到神经毒性和≥3级细胞因子释放综合征（CRS），主要不良反应为1-2级CRS、腹泻和皮疹。

疾病控制率（DCR）为66.7%，客观缓解率（ORR）为11.1%。CAR-T输注后，55.6%患者CEA（癌胚抗原）水平显著下降。2例患者在3个月内肿瘤持续缩小，CEA水平下降，CAR-T扩增至108/L。在≥30%的肿瘤细胞中，GCC中至强表达患者的反应为100%DCR ，在此前提下，当IM96剂量为≥6×108时，100%的患者观察到肿瘤缩小。

研究结论：IM96耐受性良好，疗效令人鼓舞。临床反应与肿瘤GCC表达、输注剂量、CAR-T扩增水平相关。

CAR-T细胞产品的潜力大，IBI345研究中80%的患者疗效明显

研究二：A phase Ia study to evaluate the safety, tolerability,pharmacokinetics and preliminary efficacy of a modular CLDN18.2-targeting PG CAR-T therapy (IBI345) in patients with CLDN18.2+ solid tumors

研究背景：CAR-T细胞疗法在治疗实体瘤方面有很大前景，研究者开发了一种P329G （PG）模块化和可切换的CAR技术，其中CAR-T细胞通过含有PG突变的FC沉默肿瘤靶向人抗体（Ab）间接结合肿瘤抗原，其活性由PG Ab控制。

CAR-T历代结构图

研究方法：这项1a期研究中，CLDN18.2+晚期实体瘤患者接受了IBI345输注，包括1剂量的PG CAR-T细胞加上≥1剂量的CLDN18.2靶向PG Ab。

研究结果：截至2023年4月7日，5名患者接受了IBI345治疗。5例患者均发生TRAE（治疗相关的不良事件），TRAE等级为≥3级，无其它严重不良反应。

4个疗效明显的患者中，1个胃食管交界癌患者达到PR，2个患者达到SD。在所有患者中检测到CAR-T扩增和持续性，中位峰值为1840copies/mg gDNA，中位峰值时间为16天，中位持续时间为45天。

研究结论：IBI345在CLDN18.2+晚期实体瘤患者中具有可控的安全性和初步疗效。

BNT211-01：38例患者接受CAR-T疗法+RNA疫苗，疾病控制率64%

研究三：BNT211-01：Interim results from a repeat dose escalation study of CLDN6 CAR-T cells manufactured with an automated process ± a CLDN6-encoding CAR-T cell-amplifying RNA Vaccine (CARVac)

研究背景：靶向CLDN6± CARVac的CAR-T细胞对复发性/难治性CLDN6表现出良好的抗肿瘤活性。本研究是一项重复的3+3剂量递增试验，即使用自动化工艺制造的CAR-T细胞和增加的CARVac剂量。

研究方法：BNT211-01正在招募进一步治疗没有选择的CLDN6阳性的复发性/难治性实体瘤患者。淋巴细胞清除后，CAR-T细胞以4个剂量水平(dl，1×106至2-5×108 CAR-T细胞)±重复CLDN6 CARVac给药(1×50 mg，然后100 mg剂量)。

研究结果 ：截至2023年7月24日，38例患者接受了治疗，其中卵巢癌14例、生殖细胞肿瘤11例。23例患者观察到治疗相关的TEAE ≥G3，其中20例患者与CAR-T细胞相关的TEAE。

在28例可评估疗效的患者中，9例有部分缓解(PR)，另外9例病情稳定（SD），总缓解率（ORR）为32%，疾病控制率（DCR）为64%。在接受≥1×108CAR-T细胞治疗的19例患者中，8例出现了PR，8例出现了SD，ORR为42%，DCR为84%。

研究结论：CLDN6 CAR-T细胞±CARVac显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。CARVac的加入改善了CAR-T细胞的持久性。

第三代TCR-T疗法MDG1015和MDG2011助力攻克实体瘤微环境

研究四：Mitigation of tumor microenvironment-mediated immunosuppression using a PD1-41BB switch protein with optimal affinity tcrs for first-in-class, 3rd generation TCR-T therapies

研究背景：TCR-T疗法在实体瘤微环境（TME）中维持抗肿瘤细胞功能面临重大挑战，肿瘤抗原水平和PD-L1表达强烈影响T细胞功能。TCR-T细胞中的这两种损伤都可以通过最佳亲和TCR与PD1-41BB共刺激开关蛋白（CSP）的共表达来减轻，CSP由PD-1的胞外结构域和41BB的胞内信号结构域(CD137)组成。

免疫细胞治疗实体瘤面临的挑战

研究方法：两种同类首创的第三代TCR-T疗法MDG1015和MDG2011，分别使用针对癌-睾丸抗原NY-ESO-1/LAGE-1a和新抗原突变KRAS G12V的最佳亲和力TCR开发。

研究结果：当PD-L1高表达和肿瘤抗原低时，CSP对TCR-T功能障碍的缓解作用非常突出，这是最具挑战性的TME环境。抗原和PD-L1水平都很高时，杀伤作用仍然很强，CSP增加了多细胞因子的分泌。

在两种TCR-T细胞疗法中，CSP共表达都能很好地减轻暴露于高PD-L1肿瘤细胞后的增殖和连续暴露于肿瘤诱导的衰竭。

研究结论：基于体外CSP增强多细胞因子分泌、增殖和抗衰竭的证明，最佳亲和TCRs与PD1-41BB CSP的联合可为TCR-T细胞提供强大的TME免疫抑制两种可变机制的保护。这一观察结果为这种新方法在临床中的应用提供了数据支持，以潜在地克服实体瘤TMEs的主要挑战。

总结

目前，对于CAR-T、TCR-T这类特异性细胞疗法，大多数都还在前期研究中。如果想要尽快落地，应用于临床，还有一些需要攻克的问题，包括免疫原性、功能异质性等，期待更多临床试验的新突破，让细胞疗法造福更多的患者。

参考资料：
[1]https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.09.1832

[2]https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.09.2157

[3]https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.09.2193

[4]https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.10.027

[5]https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.09.127

声明：本文仅作健康科普，不能替代医院的检查和治疗。如有相关疾病，请及时去正规医疗机构就诊，谨遵医嘱。

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