研究证实运动激素鸢尾素能有效防止阿尔兹海默症进展

众所周知，适量运动有助于人体健康、提高免疫力。2012年顶尖学术杂志《Nature》一项研究^[1]发现经过锻炼之后的肌肉会分泌一种叫PGC-1α的蛋白，PGC1α可以诱导肌肉细胞分泌一种名为FNDC5的膜蛋白，而FNDC5在血液中被剪切成一种叫鸢尾素的可溶性激素。鸢尾素可以作用于白色脂肪细胞，诱导其转化为棕色脂肪细胞。而棕色脂肪组织在成人体内的含量虽然少，其产热效率却极高，一小块棕色脂肪就能燃烧大量的卡路里。近年来，鸢尾素具有预防和治疗各种代谢和神经退行性疾病的潜力，引起了科学界和公众的广泛关注。

阿尔茨海默病（AD）特征是进行性记忆丧失和严重的认知障碍。其致病机理目前接受度较高的是淀粉样蛋白级联假说，该假说认为淀粉样蛋白-β （Aβ） 蛋白在大脑过度积累，通过 β 和 γ 分泌酶的连续切割从 Aβ 蛋白前体 （APP） 中释放出来，是导致 AD 相关痴呆症状的起因。因此，预防AD的有效治疗方法可能需要在生命早期减少大脑中的Aβ负担。

在动物模型中，体育锻炼已被证明可以改善AD的各个病理指标，包括脑Aβ水平和淀粉样蛋白沉积和神经炎症，也可改善认知功能障碍，但目前运动导致Aβ负担减少，改善AD的机制尚不清楚。

近日哈佛大学的科学家的一项研究[2]显示，鸢尾素通过增加Aβ降解酶脑啡肽酶（NEP）的星形胶质细胞释放来显着降低Aβ致病。这是由ERK-STAT3信号的下调介导的，同时发现整合素αV / β5作为星形胶质细胞上的鸢尾素受体，释放NEP从而导致Aβ的清除。这项研究结果首次揭示了运动诱导的鸢尾素减弱Aβ病理的细胞和分子机制，为预防和治疗AD提供了新的靶向途径。

     

其作用机制可以总结如下图2。首先，科学家通过细胞实验发现鸢尾素治疗导致Aβ显着减少。其次鸢尾素的这种作用归因于星形胶质细胞分泌的NEP水平增加而导致NEP活性增加。第三，鸢尾素通过增加NEP活性降低Aβ水平的能力是由ERK-STAT3信号介导的。第四，整合素αV / β5作为星形胶质细胞上的鸢尾素受体，介导鸢尾素增加NEP活性和降低Aβ水平的能力。

     

如图3所示，以5和500ng / mL剂量以及500 ng / mL剂量的3D凝胶基质中，鸢尾素显着降低Aβ40和Aβ42水平（图1C）。同时可以看到鸢尾素减少营养不良性神经突和过度兴奋，营养不良性神经突在病理上与 Aβ 和 tau 致病病理相关。尽管鸢尾素没有改善淀粉样斑块的水平，可能是由于3D-AD培养物中5周的斑块水平低，但鸢尾素治疗显着减少了5周ReN-GAP和ReN-mGAP培养物中营养不良神经突的面积以及ReN-mGAP培养物中营养不良神经突的数量（图1D和1E）。这些结果表明，鸢尾素成功地降低了3D-AD培养物中Aβ和Aβ相关的营养不良神经突和细胞的过度兴奋性。

有趣的是，5 ng/mL鸢尾素（图1 C），降低了营养不良性神经突，多动细胞和IL-6的水平。之前已经有大量文献表明，星形胶质细胞S100 β表达与营养不良性神经突的程度相关^[3]，反应性星形胶质细胞病通过神经元抑制缺陷导致海马网络的过度兴奋。因此，鸢尾素可能会减少反应性星形胶质细胞病变，从而减少反应性星形胶质细胞的神经突损伤和过度兴奋。

 

总之，这篇研究的实验数据显示，鸢尾素通过增加星形胶质细胞分泌的NEP活性/水平来降低Aβ病理性沉积。所涉及的分子机制为：其结合星形胶质细胞受体整合素αV / β5，然后IL-6 / ERK和NF-κB-STAT3信号传导的抑制，导致NEP分泌增加和Aβ水平降低。这项研究结果证明了“运动激素”鸢尾素可以改善预防Aβ沉积从而有效防止阿尔兹海默症进展。