晚期乳腺癌内分泌治疗策略的选择与思考

每年10月是“世界乳腺癌防治月”,乳腺癌作为常见的女性恶性肿瘤之一,常被称为“粉红杀手”。近年来，随着新型治疗药物不断涌现，治疗模式不断优化，使晚期乳腺癌患者生存质量显著提升。内分泌治疗是HR+/HER2-晚期乳腺癌重要的治疗手段，历经百年发展，从最初通过手术切除内分泌腺体至对抗雌激素类药物（如选择性雌激素受体调节剂等）、抑制雌激素合成的药物（如芳香化酶抑制剂等）等药物治疗手段，显著提升患者依从性及治疗效果。2018年，CDK4/6抑制剂上市标志着晚期乳腺癌内分泌治疗进入了靶向治疗时代，为晚期乳腺癌患者带来新生机。

那么，影响晚期乳腺癌临床决策的因素有哪些？晚期乳腺癌内分泌治疗适用于哪些人群？“内脏危象”是内分泌治疗的“适应症”还是“禁忌症”？基因检测在晚期乳腺癌临床决策中的价值是什么？如何实现晚期乳腺癌患者的个体化内分泌治疗？晚期乳腺癌患者内分泌治疗有何发展前景？

CCMTV临床频道《圆桌派》系列节目乳腺癌内分泌治疗专场特邀江泽飞教授、李曼教授、闫敏教授、杨谨教授、郝春芳教授，聚焦“晚期乳腺癌内分泌治疗标准及热点问题”，回顾晚期乳腺癌内分泌治疗发展历程，结合临床实践经验围绕晚期乳腺癌内分泌治疗临床实践现状、治疗策略选择、未来前景展望等方向进行经验分享、思想碰撞，以期为晚期乳腺癌患者临床决策提供借鉴参考。

晚期乳腺癌内分泌治疗策略的选择与思考

主持嘉宾：

江泽飞   中国临床肿瘤学会副理事长兼秘书长

讨论嘉宾：李曼      大连医科大学附属第二医院肿瘤学科主任 闫敏      郑州大学附属肿瘤医院乳腺科副主任杨谨      西安交通大学第一附属医院癌症中心主任郝春芳   天津医科大学肿瘤医院乳腺内科副主任

内容概要：

发展回顾——晚期乳腺癌内分泌治疗发展历程？

临床决策——化疗与内分泌治疗，该如何选择？ 内分泌治疗耐药该“何去何从”？

应对挑战——“内脏危象”对临床决策有何影响？

精准检测——基因检测在临床决策中价值何在？

未来展望——晚期乳腺癌内分泌治疗未来前景如何？

01

晚期乳腺癌内分泌治疗发展历程

江泽飞教授：乳腺癌内分泌治疗从单药时代至靶向联合时代，从CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）至后CDK4/6i时代，已经走过百年时光。

郝春芳教授，请您介绍下晚期乳腺癌内分泌治疗的发展历程？

郝春芳教授：乳腺癌的内分泌治疗发展历程可分为三大阶段。百年前的起步阶段，内分泌治疗与雌激素受体阳性的相关性的重大发现，推动了靶向治疗的飞速发展。第二阶段是一系列内分泌治疗单药发展时期，如选择性雌激素受体调节剂（SERM）他莫昔芬、第三代芳香化酶抑制剂及氟维司群等，至今依然是晚期乳腺癌内分泌治疗的重要选择。第三阶段随着靶向治疗药物的迭代更新，晚期乳腺癌内分泌治疗进入到靶向联合治疗阶段，如CDK4/6抑制剂及PI3K/AKT/mTOR抑制剂等。可见，晚期乳腺癌内分泌治疗历经百年取得飞速发展。

江泽飞教授：李曼教授，请您谈谈芳香化酶抑制剂从晚期乳腺癌治疗步入早期乳腺癌治疗发展历程及目前的临床应用现状？李曼教授：个人认为，芳香化酶抑制剂在乳腺癌内分泌治疗中具有重要的作用，源于其单药应用不仅在晚期乳腺癌治疗中疗效显著，也可延长早期乳腺癌患者无病生存时间，因此，目前芳香化酶抑制剂正逐步应用于早期乳腺癌患者的延长治疗。

江泽飞教授：继芳香化酶抑制剂的后AI时代，氟维司群等逐步在临床中应用，您如何看待SERD类药物在晚期乳腺癌内分泌治疗中的应用发展？闫敏教授：氟维司群等SERD类药物为目前乳腺癌内分泌治疗药物之一（选择性ER调节剂SERM、芳香化酶抑制剂、选择性雌激素受体降解剂SERD），主要应用于晚期乳腺癌的治疗，尚未在早期乳腺癌中应用。鉴于临床研究中SERD类药物针对不同患者人群均显示的良好的有效性，未来将成为乳腺癌患者内分泌治疗中一种较优的治疗选择。

江泽飞教授：杨谨教授，请分享下您在晚期乳腺癌临床实践中最早应用内分泌治疗联合靶向治疗药物CDK4/6抑制剂的情况及该类药物目前临床应用现状？杨谨教授：2018年，国际首款CDK4/6抑制剂在国内上市，价格非常昂贵，仅有少数患者在临床中应用，多数临床数据来自于国际多中心临床研究。之所以将其作为晚期乳腺癌内分泌治疗代表药物，源于其可作用于对SERM、芳香化酶抑制剂、SERD药物的耐药机制，包括雌激素受体（ER）在内的多条信号途径的共同下游靶点，通过对其中枢环节的阻断，实现耐药机制的破解。在不同系列的临床研究中，为患者带来中位PFS及OS的全线获益。基于此，CDK4/6抑制剂将HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗带入了全新的靶向治疗时代。

02

“化疗” VS “内分泌治疗”

-有效性-

江泽飞教授：在作用机制层面上，对于激素受体阳性患者，应将靶向治疗作为首选，其国内发展远快于HER2+。郝春芳教授，请您谈谈对于激素受体阳性的患者在治疗方案选择中，化疗与内分泌治疗该如何抉择？

郝春芳教授：个人认为，在内分泌治疗选择相对有限的条件下，尽管化疗或内分泌治疗是同等重要的选择方式，但临床中常将化疗作为优先选择，源于其近期高有效率。但对于部分具有内分泌治疗特征的患者，可通过患教使患者接受内分泌治疗。综上，化疗的选择仍占比较高。

江泽飞教授：李曼教授，您认为需对患者进行患教使其接受内分泌治疗的原因是什么？疗效不佳、患者不信任、医生不自信？

李曼教授：在早期对内分泌治疗了解较少的条件下，临床上常选择化疗，基于化疗显示极好的客观近期缓解率。随着内分泌治疗研究深入，发现无论芳香化酶抑制剂单药应用，亦或内分泌联合靶向治疗，对于HR+晚期乳腺癌患者均表现极好的客观缓解率及较好的PFS结果，此后逐渐增加临床医生对内分泌治疗的信心。

-医保政策-

江泽飞教授：有效性是治疗方案选择依据之一，除此以外，闫敏教授，请您谈谈行业的经济发展及医保政策改革，对临床医生临床决策的影响？

闫敏教授：经济负担是治疗方案选择需要重点考量的实际问题之一。晚期乳腺癌属于长期治疗维持生存的慢性病。患者选择药物过程中，更倾向于选择医保内药品。内分泌治疗近年从单药治疗时代发展至内分泌靶向联合治疗时代，在此背景下，医保政策的覆盖很大程度上影响医生及患者治疗方案的选择。

江泽飞教授：对于晚期乳腺癌患者，高昂的治疗费用严重影响患者的治疗选择。杨谨教授，您在临床实践中如何看待此情况及为改变现状采取了哪些举措？

杨谨教授：2022年，在CDK4/6抑制剂纳入医保，随即将其纳入CSCO晚期乳腺癌诊疗指南中，标志我国HR+/HER2-晚期乳腺癌全面进入CDK4/6+时代。无论是医保政策的落地，亦或指南实时更新，均为医生临床决策的重要依据。

-其他因素-

江泽飞教授：闫敏教授，您认为哪些患者不适合接受内分泌治疗？

闫敏教授：如ER、PR表达比率相对较低的患者，在此情况下认为该类患者选择内分泌治疗近期疗效将受到影响，ER、PR表达比率在10%以下则不会优先考虑内分泌治疗，ER、PR表达比率10%~30%的患者需商榷确定，同时兼顾ER、PR表达强度。

江泽飞教授：李曼教授，除考虑ER、PR表达强度和比率外，还有哪些临床特征会作为治疗方式选择依据？

李曼教授：个人认为，患者的无病生存时间是重要指标之一，若患者在接受内分泌治疗后2~3年内出现疾病进展，加之患者ER、PR表达较低，对此类患者仍优先选择以化疗为主的治疗方案。

-治疗占比-

江泽飞教授：请各位谈谈在临床实践中，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，选择化疗及内分泌治疗比例如何？

郝春芳教授：个人认为，目前该类患者一线治疗优选靶向联合内分泌治疗比例在50%以上。

李曼教授：结合临床实践情况，选择内分泌治疗的患者占比70%~80%，甚至高达90%。

03

“疾病进展” VS “耐药”

江泽飞教授：郝春芳教授，若患者接受内分泌治疗后短期内发生疾病进展，您认为是由于耐药原因导致的吗？或是其他风险因素在治疗前期未被发现？

郝春芳教授：个人认为，治疗中若选择规范化的标准治疗甚至强化治疗手段，半年内出现疾病进展，将被认为是接受内分泌治疗后耐药因素产生。若前期诊疗中存在不足，则需对患者进行个体化诊疗。

江泽飞教授：杨谨教授，您如何看待部分晚期乳腺癌患者术后接受化疗，化疗结束后选择内分泌治疗短期发生转移，被认为是内分泌治疗耐药的问题？

杨谨教授：部分患者在早期复发阶段，内分泌治疗药物未完全起效，难以判断是否由于内分泌治疗耐药导致疾病进展。此外，疾病进展模式包括特殊转移部位等也应作为临床决策重要参考指标。

江泽飞教授：ER、PR表达比率及强度、患者基线疾病特征等均应作为临床决策的主要考量因素。此外，并非治疗中发生疾病进展即由耐药所致，对于患者疾病状态及复发时间仍需个体化分析客观对待。

04

“内脏危象”之于临床决策

-“内脏危象”影响治疗手段选择-

江泽飞教授：在RIGHT Choice临床研究中，“内脏危象”患者被认为不适合内分泌治疗，应优选化疗，李曼教授，您如何看待“内脏危象”？

李曼教授：“内脏危象”，主要是指骨髓转移、脑膜转移、弥漫性肝转移以及癌性淋巴管炎等。RIGHT Choice临床研究中，对于可见部分有症状的内脏转移患者接受CDK4/6抑制剂瑞波西利联合内分泌治疗后，显示出非常好的PFS结果。近2年的PFS增加了临床医生对于具有“内脏危象”疾病进展迅速的患者接受CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的信心。

江泽飞教授：郝春芳教授，您认为“内脏危象”是化疗的“禁忌症”还是“适应症”？

郝春芳教授：主要取决于“内脏危象”患者具体的疾病状态。若终末期患者伴随脏器功能显著异常，则进行化疗难度较大。若如RIGHT Choice临床研究中纳入的疾病进展快速或肿瘤负荷较大、对内分泌治疗敏感的患者，优选CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗或尝试安全高效的单药方案，个人认为都是可行的。

江泽飞教授：闫敏教授，您认为“内脏危象”是内分泌治疗的“禁忌症”还是“适应症”？

闫敏教授：关键在于快速缓解的疗效与不良反应是否能够耐受二者之间的平衡，此为临床医生面对“内脏危象”患者进行临床决策时的困难所在。个人认为，ER、PR高表达HER2阴性患者，对内分泌治疗敏感，即使病情严重，但仍为内分泌治疗的“适应症”、化疗的“禁忌症”。若ER、PR表达比率极低，在此情况下应谨慎选择不良反应较轻的化疗药物进行治疗。

江泽飞教授：现如今，应对“内脏危象”概念建立新的认知。若患者疾病状态已至终末期危机水平，则需进行姑息治疗。若患者首次复发疾病进展较快，应根据患者疾病状态作进一步判断。

-“内脏危象”影响治疗方案制定-

江泽飞教授：临床研究中晚期乳腺癌患者内分泌联合靶向治疗，两种治疗手段同时进行。杨谨教授，您认为在临床实践中，对于症状显著，病情较差的患者是否可选择分阶段治疗，如先进行内分泌治疗，疾病条件合适时，考虑联合靶向治疗？此外，对此类患者进行靶向治疗时，CDK4/6抑制剂剂量选择是否与临床研究中有差异？

杨谨教授：个人认为是可以的，如对于雌激素受体阳性的晚期乳腺癌患者，若肝功能较差，可先进行单药治疗，如氟维司群，起效后联合靶向治疗CDK4/6抑制剂，临床中相关案例显示良好的治疗效果。当然，若治疗初期可耐受CDK4/6抑制剂不良反应，仍建议尽早应用。临床治疗剂量方面，应个体化制定治疗剂量，确保药物持续作用以期实现持续缓解。

江泽飞教授：临床研究中入组患者经过严格评估筛选，而临床实践中病例个体化差异较大，对于化疗失败患者，在疾病进展期，对内分泌治疗联合化疗不耐受情况下，需对其进行分阶段治疗。

05

内分泌治疗耐药后临床选择

江泽飞教授：随着CDK4/6抑制剂在临床中的广泛应用，耐药无法避免。后续治疗可选择手段主要包括跨线治疗、更换靶向药物、化疗、ADC药物。请各位教授谈谈不同治疗手段适用条件是什么？

-“跨线治疗”-

郝春芳教授：对于跨线治疗病人治疗方案选择会参考既往治疗方案的有效性、对CDK4/6抑制剂的耐受性及安全性情况、与之联合应用的内分泌治疗单药是否有选择空间等。若前期CDK4/6抑制剂治疗方案中，患者获得较长的临床缓解，PFS达到12个月甚至18个月以上，标志着后续跨线治疗临床获益更优。

-“换靶点”-

李曼教授：对于换靶点治疗，个人认为，在后CDK4/6抑制剂时代，对于一种CDK4/6抑制剂治疗失败患者应进行适合内分泌治疗患者人群筛选，通过ctDNA、二代测序检测等检测手段进行靶点精选，从而实现精准治疗。

-“换化疗”-

闫敏教授：化疗为CDK4/6抑制剂耐药患者后续治疗常用治疗手段。选择换化疗主要有以下情况，首先，前期一线内分泌治疗后六个月内出现耐药，后续优选化疗。此外，化疗药物已进入国家集采，集中采购为患者带来更多经济层面的获益，因此，化疗作为二线治疗在临床中应用较多。当然，目前对于CDK4/6抑制剂耐药患者二线治疗尚无统一标准，也期待后续更多临床研究结果可为此类患者治疗决策提供指引。

-“ADC疗法”-

杨谨教授：目前从医保覆盖及药物可及性层面，并非所有患者内分泌治疗耐药后可选择ADC药物进行治疗。目前尚缺乏对于CDK4/6抑制剂耐药后直接应用ADC类药物相关临床数据支撑，因此在临床实践中，对于CDK4/6抑制剂治疗耐药的患者，需至少接受一个标准的化疗方案失败后，可选择ADC药物进行治疗。

闫敏教授：尽管临床数据支撑对于临床实践治疗方案选择至关重要，但治疗费用同样需要考量。尤其当药物未纳入医保及相应适应症未在国内获批的情况下，临床应用难度极大。

江泽飞教授：李曼教授，若患者在CDK4/6抑制剂治疗失败后，经济可承受的前提下，直接选择ADC类药物，您认为可行吗？

李曼教授：个人认为是可行的，若患者对内分泌治疗耐药后疾病进展迅速且经济可承受情况下，可应用ADC药物进行治疗。借此，呼吁医保专家及社会各界共同努力，早日使如ADC创新药进入医保惠及更多患者。

江泽飞教授：郝春芳教授，结合您临床实践经验，在内分泌治疗耐药患者接受跨线治疗失败后，会选择何种治疗方案，化疗或ADC药物治疗？

郝春芳教授：当前临床实践或更倾向于化疗，治疗方案的选择同样需考量对于晚期乳腺癌患者疾病全程管理的设计。一些化疗药物温和且高效，可作为治疗方案优选。此外，需结合患者疾病状态，若疾病进展迅速，肿瘤负荷较大或发生内脏转移，为使患者获得快速缓解，仍需优选ADC药物以获得更好的疗效，但不应忽略既往带来良好疗效的化疗药物。

06

精准检测之于临床决策

江泽飞教授：目前，二代测序、基因检测等检测技术临床应用价值已被广泛认可，但在临床实践中，具体应用情况如何？何时应用为最佳时机？

闫敏教授：个人认为，在尚有标准治疗，二代测序结果无任何临床指导意义的情况下，可暂时不进行检测。在疾病进展过程中，基因检测结果会随之发生改变，因此，在有标准治疗方案的前提下，可暂时不进行基因检测，直至疾病进展需进行临床决策时取转移灶新鲜标本进行检测方具有临床指导意义。

江泽飞教授：若在基因检测过程中疾病发生进展，该如何进行临床决策？

杨谨教授：个人认为，需结合患者继往接受治疗疾病缓解的时长及疾病进展的速度综合判断。若疾病进展速度较快，则会选择先行进行治疗，待基因检测结果出来后进行方案调整。

李曼教授：个人更倾向于根据基因检测结果进行更精准的治疗选择。

郝春芳教授：个人认为，在临床实践中，选择偏后线时期、经判断疾病进展较快或有家族遗传史的患者进行检测，具有较高的临床价值。

江泽飞教授：从科学的角度，相比于患者不断尝试不同的疗法，尽早进行基因检测或为更好地选择。此外，在部分病人可优选化疗的情况下，可同步进行基因检测，以备为化疗失败后治疗方案选择提供参考。

综上，基因检测和临床决策间并不矛盾，既要肯定基因检测的科学价值，同时根据不同患者疾病进展情况谨慎进行临床决策。

SUMMARY

未来展望

江泽飞教授：请各位专家谈谈对晚期乳腺癌内分泌治疗未来前景有何期待？

郝春芳教授：未来晚期乳腺癌内分泌治疗应注重优化选择，包括接受治疗时机、适合人群、治疗方案等。

李曼教授：未来晚期乳腺癌内分泌治疗应注重精准选择。晚期乳腺癌二线治疗未来应精准筛选治疗靶点，如ADC药物靶点筛选。此外，应精准筛选HER2低表达人群，以期实现晚期乳腺癌患者精准治疗。

闫敏教授：首先，应提升临床医生对晚期乳腺癌治疗手段的认知水平，掌握内分泌治疗手段，为患者提供精准治疗方案。第二，重视患者教育，加深患者对内分泌治疗认知。第三，需社会各界共同努力，使晚期乳腺癌内分泌治疗可以惠及更多人群，实现患者长期生存的临床目标。

杨谨教授：未来随着晚期乳腺癌内分泌治疗药物更新迭代，为患者提供更多治疗选择。目前，晚期乳腺癌内分泌治疗已进入靶向治疗时代，包括已在临床广泛应用的CDK4/6抑制剂、在研的CDK2/4/6抑制剂等更多靶向治疗药物的不断涌现，将不断造福HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，实现生命的最延长。

江泽飞教授：临床应始终坚持根据患者疾病进展状态优选治疗方案，在关注创新疗法优效性的同时，不应忽略既往治疗手段的临床获益。对晚期乳腺患者以不断延长患者生存时间为临床目标，通过更精准的分类、更精确的分层，实现晚期乳腺癌患者更多生存获益。未来仍需不断深入探索，为患者提供更好的治疗选择。

CDK4/6抑制剂的上市标志着晚期乳腺癌内分泌治疗进入靶向治疗时代。内分泌治疗临床疗效值得肯定，但在临床决策中，需多方面因素综合考量，经济负担不容忽视，对于“内脏危象”应建立新的认知，根据疾病进展情况为患者制定个体化治疗方案。而基因检测等科学手段可辅助患者精准分层进而实现精准治疗，应理性对待，合理应用。未来，靶向治疗药物的更新迭代，将使内分泌联合靶向治疗手段惠及更多晚期乳腺癌患者。

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