ALK-1抑制剂与纳武利尤单抗联合治疗晚期肝细胞癌表现出良好的耐受性和活性

免疫检查点抑制剂（ICI）已成为治疗不宜手术切除的肝细胞癌（HCC）患者的主要治疗方式。当前，治疗HCC的方法包括多种单药和联合疗法。其中联合应用抗PD1和抗PDL1 ICI与抗血管生成药物能够潜在地改善治疗效果，原因是抑制血管生成可以影响肿瘤微环境和免疫反应。

GT90001是一种针对ALK-1的新型抗体，该蛋白与TGFβ信号通路相互作用，具有调控血管生成的潜力。临床前研究表明，GT90001可能与抗肿瘤效应协同作用，有望增强抗PD1 ICI的疗效。针对GT90001的早期临床试验结果表现出对疾病的显著疗效。鉴于这些结果，最近进行了一项1b/2期研究，旨在评估GT90001与纳武利尤单抗联合治疗晚期HCC患者的安全性和疗效。该研究包括剂量递减和剂量扩展阶段，以确定联合治疗的最佳剂量。

研究设计和参与者

这项试验旨在研究不能手术切除的HCC患者的新治疗方法，共有3家医疗中心在台湾进行研究。患者的入选标准包括年龄≥20岁、已确认无法手术切除的HCC，不能通过局部治疗改善，首线全身治疗后疾病进展或不耐受、至少有一个可测量的肿瘤病变、Child-Pugh评分为5或6、ECOG表现评分为0或1、预期寿命至少3个月，器官功能正常。不合格患者的排除标准包括肝脏肿瘤占比超过50%、肿瘤侵入胆道、主门脉的肿瘤侵入或血栓，以及之前接受过免疫检查点抑制剂治疗的患者。完整的入选标准见附录表1。

研究方法

剂量递减阶段：目标是评估GT90001与纳武利尤单抗联合治疗的安全性和推荐剂量。采用Rolling-Six设计，GT90001和纳武利尤单抗每14天一次，GT90001初始剂量为7.0 mg/kg，逐级降低剂量以确保安全。

剂量扩展阶段：目标是评估GT90001在推荐剂量与纳武利尤单抗联合使用的疗效和安全性，患者将继续接受治疗。

主要终点和次要终点

主要终点是不良事件，次要终点包括肿瘤的缓解率、疾病控制率、缓解持续时间、缓解时间和无进展生存。

结果

患者特征

本研究在2019年7月9日至2020年6月26日期间招募了23名晚期HCC患者，其中3名患者不符合资格。

最终纳入了20名患者，中位年龄为60.5岁，75%为男性，60%的患者的ECOG表现状态为1。

90%的患者感染了乙型肝炎病毒（HBV），5%的患者感染了丙型肝炎病毒（HCV）。

95%的患者存在肝外转移，10%的患者存在大血管侵犯。

所有患者都接受过系统治疗，包括索拉非尼（95%）和雷伐替尼（5%）。

在研究期间，85%的患者停止治疗，其中80%是因为疾病进展或症状恶化。

截至数据截止日期，3名患者完成了52周期的GT90001加纳武利尤单抗治疗。

毒性反应限制

在剂量递减阶段，仅1名患者在前6名患者中需中断剂量。

7.0 mg/kg剂量组未观察到毒性反应限制，被确认为RP2D。

安全性和耐受性

所有20名患者均出现了不良事件（AEs）。

最常见的不良事件包括血小板计数减少、瘙痒、皮疹、周围水肿等。

15%的患者出现了3级或4级不良事件。

25%的患者报告了7起严重不良事件，其中15%被认为与治疗相关。

10%的患者因3级血小板减少而减少了剂量，另外2名患者因其他不良事件暂停治疗。

60%的患者因TEAEs暂停了治疗，但大多数的严重程度降至1级或更低，无进展或死亡事件。

疗效

在GT90001 7.0 mg/kg剂量水平的20名患者中，实现了45%的靶病变尺寸减小。

研究者评估显示，40%的患者实现了客观反应（30%的患者已确认ORR），所有患者为部分缓解。

在8名客观反应患者中，83.3%的患者的缓解持续时间超过了6个月，66.7%的患者的缓解持续时间超过了12个月。

中位缓解持续时间尚未达到。

中位时间至首次验证反应迹象为1.91个月。

已确认的DCR为40%，PFS的中位值为2.81个月，6个月和12个月的PFS分别为35%和25%。

长尾效应

有1名患者被诊断为伪进展，但最终取得了长期缓解。

另外2名患者出现了病变增大的情况，但后来通过手术切除获得了长期无复发。

还有8名患者在数据截止时仍然存活，6名患者未接受其他抗肿瘤治疗。

总结

本研究旨在研究GT90001与纳武利尤单抗联合治疗对晚期肝细胞癌（HCC）的效果和安全性。研究结果表明，这种联合治疗是安全的，且在一些患者中取得了显著的抗肿瘤效果。

联合治疗在患者中表现出良好的安全性，常见不良事件包括血小板减少、疲劳、鼻出血、头晕和便秘，但多数为轻度。这些不良事件通常可以通过支持性治疗或剂量中断来解决，没有出现导致治疗终止或死亡的情况。与免疫相关不良事件（irAEs）相关的不良事件较少，且一般是轻度的，可以有效管理。总的来看，这种联合治疗的安全性与以往用于类似患者或其他癌症类型的GT90001或纳武利尤单抗的单药疗法相一致。

目前，不可切除的HCC患者的标准一线治疗仍是免疫疗法与抗血管生成抑制剂联合疗法。然而，对于那些在一线免疫疗法后疾病继续进展的患者，他们在选择二线治疗时的选择相对有限。GT90001的联合治疗显示出潜在的免疫调节效应，为HCC患者提供了新的治疗选择。

声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。

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