Cell子刊：这种真菌感染，会导致大脑阿尔海默病样变化

2023-10-25 09:45

这项研究有望为阿尔茨海默病的发展提供一个重要的新拼图。

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

越来越多的研究认为，环境中的真菌和体内共生真菌是多种慢性炎症性疾病的关键驱动因素，包括哮喘、慢性鼻窦炎、慢性肺曲霉病、湿疹等等。 白色念珠菌是最常见的真菌病原体之一，会引起多种感染，正常人群携带白色念珠菌的比例高达40%。特别值得注意的是，白色念珠菌能够感染大脑，引起真菌性脑炎。

还有研究显示，白色念珠菌等真菌感染与 阿尔茨海默病 等慢性神经退行性疾病有关，但人们对这些常见微生物如何参与这些疾病的发展了解有限。

近日，美国贝勒医学院的研究人员在 Cell 子刊 Cell Reports 上发表了题为：Toll-like receptor 4 and CD11b expressed on microglia coordinate eradication of Candida albicans cerebral mycosis 的研究论文【1】。

研究团队之前发现了真菌白色念珠菌，能够通过血液进入大脑，并导致阿尔茨海默病样变化，在这项研究中，他们进一步揭示了白色念珠菌突破血脑屏障进入大脑以及导致阿尔茨海默病样变化的分子机制，还揭示了大脑中的小胶质细胞清除白色念珠菌感染的机制。

贝勒医学院的 David Corry 实验室有着多年的真菌研究经验，2019年，他们在 Nature Communications 期刊发表论文【2】，率先报道了白色念珠菌能够进入大脑，并在大脑中产生与阿尔茨海默病非常相似的变化。

而在这项发表于 Cell Reports 的最新研究中，他们更进一步，揭示了其分子机制。

研究团队表示，白色念珠菌会分泌天冬氨酸蛋白酶（Sap），这种蛋白水解酶可以破坏大脑的血脑屏障（BBB），帮助真菌进入大脑，从而造成损伤。但实际上，白色念珠菌在健康小鼠大脑感染后大约十天就会被完全清除。

在这项最新研究中，他们发现，白色念珠菌从大脑中的清楚，主要归功于大脑中的小胶质细胞的两种机制。具体来说，白色念珠菌用来打破血脑屏障的天冬氨酸蛋白酶（Sap）也会将淀粉样蛋白前体蛋白（APP）分解为β-淀粉样蛋白（Aβ）样多肽，这些多肽通过Toll样受体4（TLR4）激活小胶质细胞，TLR4能够降低大脑中的白色念珠菌负荷，但不能清除感染。白色念珠菌还会产生一种叫做念珠菌素的蛋白质，念珠菌素通过另一种受体CD11b与小胶质细胞结合。念珠菌素介导的小胶质细胞激活对于清除大脑中的白色念珠菌是必不可少的。如果我们抑制这一途径，白色念珠菌就不能有效地在大脑中被清除。

论文通讯作者 David Corry 教授表示，这项研究有望为阿尔茨海默病的发展提供一个重要的新拼图。目前的理解认为，阿尔茨海默病主要是由于大脑中有毒的β-淀粉样蛋白 （Aβ）样多肽的积累导致神经变性，主流观点认为，这些Aβ样多肽是内源性产生的——由大脑中的蛋白酶分解淀粉样蛋白前体蛋白（APP）产生。而这样最新研究提示我们，Aβ样多肽还有不同的来源，白色念珠菌这种经常在阿尔茨海默病及其他神经退行性疾病患者大脑中的检测到的真菌，它有自己的一套蛋白酶，该蛋白酶帮助它们突破血脑屏障，进入大脑，同时也会导致大脑中产生Aβ样多肽。

总的来说，该研究表明，阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病患者大脑中的 Aβ样多肽聚集体可能是由大脑和白色念珠菌共同产生的。这些发现支持进行进一步研究，以评估评估白色念珠菌在人类阿尔茨海默病发展中的作用，这可能会为我们带来新的治疗策略。

论文链接 ：

1. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.113240

2. https://www.nature.com/articles/s41467-018-07991-4

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阿尔茨海默病,Cell,蛋白酶,真菌,感染,血脑

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