科研热点丨世界首次：广州健康院在猪体内培育出人源中期肾脏

9月科研热点回顾，科研人的头条资讯

✅Cell Stem Cell：在猪体内培育出基于干细胞的人源中期肾脏

✅Cell：感染猴痘引发的自然免疫可防止再次感染

✅Nature Communications：PARP14是逆转IFNγ驱动的ICBT耐药性的潜在靶点

✅Nature Communications：SOS1是KRASG12D驱动的肺腺癌中的关键调控因子

✅Science：调控线粒体电子传递链增强抗癌效果

✅The Journal of Clinical Investigation：SF3B1突变导致着丝粒R-loop调控异常引发白血病

✅Cell Death Discovery：力学刺激通过 Piezo1 介导的精氨酸和脯氨酸代谢促进皮肤纤维化

✅Immunity：PLCG2精准影响阿尔茨海默病的发展

✅The EMBO Journal：含有线粒体DNA的外泌体可促进炎症发展

✅Nature Communications：血小板反应蛋白1促进结直肠癌转移

1、Cell Stem Cell（IF=23.9）：在猪体内培育出基于干细胞的人源中期肾脏

9月7日，中国科学院广州生物医药与健康研究院赖良学等人的研究团队在Cell Stem Cell发表了题为“Generation of a humanized mesonephros in pigs from induced pluripotent stem cells via embryo complementation”的封面研究论文，该研究利用胚胎补偿技术在猪体内成功再造人源中肾，是世界范围内首次报道的人源化器官异种体内再生案例。

研究团队利用具有高分化潜能、强竞争及抗凋亡能力的新型人诱导多能干细胞，结合优化的胚胎补偿技术体系，在肾脏缺陷猪模型体内实现了人源化中肾的异种体内再生。

研究团队首次证明了基于干细胞及胚胎补偿技术在异种大动物体内再造人源化实质器官的可行性，为利用器官缺陷大动物模型进行器官异种体内再生迈出了关键的一步，对解决供体器官严重短缺难题具有重要意义。

🔗参考链接：https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S19345909(23)00286-2

2、Cell（IF=64.5）：感染猴痘引发的自然免疫可防止再次感染

9月20日，美国哈佛大学医学院Dan H. Barouch等人的研究团队在Cell发表了题为“Mpox infection protects against re-challenge in rhesus macaques”的论文，该研究揭示了3种不同途径感染猴痘病毒所诱发的自然免疫都能够防止再次感染，为猴痘的发病机制和免疫提供了新的见解。

研究团队使用恒河猴模型研究猴痘病毒，分别用静脉注射、皮下注射和直肠注射三种不同的注射方式进行接种，并通过评估和对比二次接种与首次接种猴痘病毒后的体液与细胞免疫反应情况，发现二次接种组均表现出抵抗病毒感染。

🔗参考链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00911-X

3、Nature Communications（IF=16.6）：PARP14是逆转IFNγ驱动的ICBT耐药性的潜在靶点

9月26日，英国曼彻斯特大学生物、医学与健康学院Adam F. L. Hurlstone等人的研究团队在Nature Communications发表了题为“PARP14 inhibition restores PD-1 immune checkpoint inhibitor response following IFNγ-driven acquired resistance in preclinical cancer models”的论文，揭示了干扰素γ（IFNγ）促使癌细胞对免疫检查点阻断治疗（ICBT）产生耐药性的机制，PARP14是逆转耐药性的潜在靶点。

研究团队利用同系小鼠肿瘤模型进行研究，发现在具有正常免疫功能的雌性小鼠中，长期暴露于IFNγ会导致肿瘤对PD-1靶向免疫疗法产生耐药性。

同时还观察到在经过IFNγ长期处理的癌细胞模型以及IFNG表达升高的黑色素瘤患者中，聚（ADP-核糖）聚合酶成员14（PARP14）的增加。

此外，研究团队还发现，经过PD-1靶向治疗后产生复发的肿瘤，IFNγ信号传导增强，但在接受PARP14抑制剂治疗后，肿瘤对药物的敏感性得以恢复。

🫰云舟生物为该研究提供了慢病毒shRNA载体骨架（pLV-EGFP）

🔗参考链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10522711/

4、Nature Communications（IF=16.6）：SOS1是KRASG12D驱动的肺腺癌中的关键调控因子

9月20日，西班牙萨拉曼卡大学和CIBERONC癌症研究中心Fernando C. Baltanás等人的研究团队在Nature Communications发表了题为“Critical requirement of SOS1 for tumor development and microenvironment modulation in KRASG12D-driven lung adenocarcinoma”的论文，通过对肿瘤发展及其微环境进行研究，发现SOS1是KRAS G12D驱动的肺腺癌中的关键调控因子。

研究团队通过在KRAS G12D驱动的肺腺癌小鼠模型中进行研究，发现SOS1基因缺失会使小鼠的存活率/寿命长期显著增加，这一现象与肿瘤负荷明显减少以及肺肿瘤微环境（TME）中与癌症相关的成纤维细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞数量减少有关。SOS1的缺失也能使KRAS G12D驱动的肺腺癌小鼠肿瘤缩小和TME成分减少。

🫰云舟生物为该研究提供了pLV[Exp]-Puro-TRE>hCas9、pLV[2CRISPR]-Hygro-U6>mSos1和pLV[2CRISPR]-Hygro-U6>mSos2等慢病毒载体

🔗参考链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10511506/#

5、Science（IF=56.9）：调控线粒体电子传递链增强抗癌效果

9月21日，美国索尔克研究所Susan M. Kaech等人的研究院团队在Science发表题为“Manipulating mitochondrial electron flow enhances tumor immunogenicity”的论文，该研究探讨了线粒体电子传递链（ETC）对癌症进展和肿瘤免疫的影响机制，提出了一种改善肿瘤免疫原性的方法。

肿瘤生长需要线粒体电子传递链，研究团队通过调控电子传递链中的“守门人”复合物Ⅰ（CI）和复合物Ⅱ（CII），发现CII的缺失，让电子传递被迫选择CI途径，使得代谢产物琥珀酸过量积累，导致了细胞核中免疫基因的表达，并增加了肿瘤表面的主要组织相容性复合物-抗原加工和呈递（MHC-APP）基因的表达，而MHC-APP水平的升高使肿瘤细胞更容易被杀伤性T细胞所发现和消灭。

🔗参考链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.abq1053

6、The Journal of Clinical Investigation（IF=15.9）：SF3B1突变导致着丝粒R-loop调控异常引发白血病

9月1日，美国希望之城国家医疗中心贝克曼研究所王莉莉教授团队在 Journal of Clinical Investigation 发表了题为 “SF3B1 mutation and ATM deletion co-drive leukemogenesis via centromere R-loop dysregulation”的论文，揭示SF3B1高频突变导致着丝粒R-loop调控异常，对于研究肿瘤致病机制与治疗方法具有重要意义。

SF3B1是剪接体的核心组成部分之一，其高频突变在慢性淋巴细胞白血病（CLL）等癌症中时常发生。研究团队通过对有SF3B1突变的细胞系进行研究与分析，发现SF3B1突变会导致着丝粒中心的R-loop过度积累，使有丝分裂纺锤体结构异常和染色体错位，进而造成染色体不稳定导致肿瘤发生。

🔗参考链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10471171/

7、Cell Death Discovery（IF=7）：力学刺激通过 Piezo1 介导的精氨酸和脯氨酸代谢促进皮肤纤维化

9月26日，上海交通大学医学院附属第九人民医院李青峰教授团队在Cell Death Discovery发表了题为“Mechanical stiffness promotes skin fibrosis through Piezo1-mediated arginine and proline metabolism”的论文，该研究阐明了力学刺激促进皮肤纤维化的分子机制，为治疗皮肤纤维化提供了新的思路。

力学刺激可以激活皮肤中的成纤维细胞，促进细胞外基质（ECM）过度沉积；而ECM硬度的改变又进一步增大细胞所处的力学微环境，形成一个力学刺激促进皮肤纤维化的正反馈循环。

研究团队利用小鼠真皮成纤维细胞进行研究，发现基质硬度和高张力环境会导致精氨酸和脯氨酸代谢的上调，导致组织纤维化。机械敏感性离子通道Piezo1是成纤维细胞精氨酸和脯氨酸代谢的关键调节因子，将Piezo1靶向体内真皮成纤维细胞可有效减少小鼠皮肤中的纤维化及精氨酸和脯氨酸代谢。

🫰云舟生物为该研究提供了AAV9-shPiezo1和AAV9-shCtrl腺相关病毒

🔗参考链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10522626/

8、Immunity（IF=32.4）：PLCG2精准影响阿尔茨海默病的发展

9月12日，美国印第安纳大学Gary E. Landreth等人的研究团队在Immunity发表了题为“Genetic variants of phospholipase C-γ2 alter the phenotype and function of microglia and confer differential risk for Alzheimer’s disease”的论文，探讨了PLCG2不同基因变异对小胶质细胞功能以及淀粉样斑块病理发展的影响，为阿尔茨海默病（AD）的治疗提供了新的思路。

PLCG2是小胶质细胞高表达的一种磷脂酶基因，研究团队通过构建分别表达PLCG2-P522R变异体和PLCG2-M28L变异体的转基因小鼠模型，并研究两种不同的基因变异对AD病理的影响，发现这些变异通过诱导不同的转录程序来双向调节疾病病理学。

该研究证明了PLCG2-M28L是一种风险性变异，损害了小胶质细胞对斑块的反应，抑制了细胞因子的释放，下调了斑块相关和疾病相关的小胶质细胞基因，增加了斑块沉积；相反，PLCG2-P522R是一种保护性变异，可通过减少斑块负担、改善受损的突触功能及挽救记忆缺陷来减弱AD的发病。

🔗参考链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37659412/

9、The EMBO Journal（IF=11.4）：含有线粒体DNA的外泌体可促进炎症发展

9月4日，日本大阪大学Hyota Takamatsu等人的研究团队在The EMBO Journal发表了题为“Secretion of mitochondrial DNA via exosomes promotes inflammation in Behçet's syndrome”的文章，揭示了含有线粒体DNA的外泌体促进炎症发展的机制，为人类炎症性疾病中炎症的发生和恶化提供了新的见解。

研究团队通过研究线粒体DNA（mtDNA）在受到有害刺激时从细胞中分泌出来的方式及其与人类疾病的相关性，发现焦亡细胞会分泌封装在外泌体中的mtDNA。caspase-1不仅能利用自身激活导致mtDNA通过Gasdermin-D从线粒体泄漏到细胞质中，还能诱导管腔内膜囊泡的形成，从而允许细胞mtDNA被吸收并作为外泌体分泌。mtDNA封装在外泌体中可促进强烈的炎症反应，而体内外泌体生物合成抑制可改善炎症反应。

通过进一步研究，发现来自Behçet's综合征（BS）（一种慢性全身炎症性疾病）患者的单核细胞显示caspase-1激活增强，导致外泌体介导的mtDNA分泌和与BS患者相似的炎症病理学。

🫰云舟生物为该研究提供了TSG101-mCherry慢病毒载体

🔗参考链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10577637/

10、Nature Communications（IF=16.6）：血小板反应蛋白1促进结直肠癌转移

9月25日，日本京都大学Yuki Nakanishi等人的研究团队在Nature Communications发表了题为“THBS1-producing tumor-infiltrating monocyte-like cells contribute to immunosuppression and metastasis in colorectal cancer”的论文，揭示了血小板反应蛋白1（THBS1）的肿瘤浸润类单核细胞在结直肠癌（CRC）免疫抑制和转移中所起的促进作用，为转移性CRC的检测和治疗提供了新的视角。

研究团队通过探究THBS1与CRC进展的关系，证明了骨髓来源的类单核细胞产生的THBS1通过抑制细胞毒性免疫活性（尤其是在转移部位）来促进侵袭性CRC的进展。进一步研究发现，在CRC雄性小鼠模型中，肿瘤微环境中的THBS1丧失使肿瘤部分对免疫检查点抑制剂和抗癌药物产生了敏感性。

🔗参考链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10520015/

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