Nature最新研究揭示靶向菌群代谢物可改善自闭症

肠道微生物与情绪行为

肠道内的细菌可以将饮食中经常见到的氨基酸酪氨酸转化为4-乙基苯基硫酸酯（4EPS），4EPS可以穿越血脑的屏障并且降低大脑内形成髓鞘的神经少突胶质细胞成熟，最终导致焦虑的出现。这揭示了最近发现的肠道微生物群变化与复杂的情绪行为有关的分子机制。

肠道细菌释放的4EPS会加重焦虑行为

研究的重点是一种叫4-乙基苯基硫酸酯（4EPS）的细菌代谢物。4EPS最早是由肠道内的微生物产生的，然后被吸收到血液内，在人和小鼠体内进行循环。2013年，Sarkis Mazmanian 实验室发现，这一特殊的分子在神经发育发生改变的小鼠体内含量更高，尤其是在患有孤独症和精神分裂症的小鼠中。

4EPS的生物合成途径

虽然改变的微生物组在其他方面与健康的微生物组也是不一样的，但是4EPS水平是目前为止差异最大的。在对231人的血液样本进行中发现，孤独症儿童的4EPS水平是正常儿童的7倍。

这个团队专注于4EPS对小鼠焦虑模型的影响。小鼠的“焦虑”症状是从它们在新空间探索或躲藏的意愿和在危险环境中度过的时间来衡量的。胆子大一点的小鼠会探索一个新的空间，但是焦虑症状严重的小鼠会躲藏起来，而不会去探索。

在实验组小鼠体内定植产生4EPS的肠道细菌

这次研究比较了两组实验室小鼠：实验组小鼠被植入两种基因改造后能产生4EPS的细菌，其中一组实验鼠的细菌除了缺乏产生4EPS的能力外，其他都是相同的。接着这些实验鼠被带入一个新的环境，研究员观察每一只小鼠的行为。

产4EPS菌株定植后，实验鼠大脑的活动和功能连接区域发生改变

与非4EPS实验鼠相比，具有4EPS的实验鼠探索新环境的时间很少，这说明它们的焦虑症状非常高。另外对4EPS实验鼠的脑部扫描显示，除了大脑活动和功能连接的整体变化外，一些与恐惧和焦虑相关的大脑区域更加活跃。

4EPS通过影响少突胶质细胞产生焦虑感

通过观察这些改变区域内的脑细胞，研究小组发现一种叫做少突胶质细胞的特殊细胞发生了改变。这些细胞之所以重要，部分原因是它们产生一种叫做髓鞘的蛋白质，髓鞘是神经元和神经纤维（轴突）周围的保护层，就像电线周围的绝缘层一样。

研究小组发现，在存在4EPS的情况下，少突胶质细胞更不成熟，因此产生的髓磷脂更少，导致轴突周围的绝缘层更薄。有趣的是，当用一种已知可以增加少突胶质细胞髓磷脂产量的药物治疗4EPS实验鼠时，这种药物抵消了4EPS的负面影响——小鼠恢复了正常的髓磷脂产量，焦虑行为也减少了。

4EPS+小鼠的少突胶质细胞成熟减少

Sarkis Mazmanian 教授表示，这是一个令人兴奋的发现，一种特定的微生物代谢物改变了小鼠脑细胞的活动和复杂的行为，但这是如何发生的仍然是未知的。

4EPS改变髓鞘形成和焦虑行为

人体临床试验

Sarkis Mazmanian 团队在 Nature Medicine 期刊发表了一篇题为：Safety and target engagement of an oral small-molecule sequestrant in adolescents with autism spectrum disorder: an open-label phase 1b/2a trial 的临床研究论文。

研究表明，通过口服药物从小鼠中吸收和清除4EPS，可以减少其焦虑行为。研究团队在此基础上在30名患有孤独症和胃肠道问题的儿童中测试了这款口服药物（AB-2004），这项1b/2a期临床试验结果显示，该口服药物安全性和耐受性良好，患者血液中和尿液中均显示4EPS水平降低，胃肠道健康状况得到改善，且部分患者表现出易怒和焦虑情况减少。

参考文献

Nature 期刊: gut-derived metabolite alters brain activity and anxiety behaviour in mice

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