Nature子刊：氯胺酮的强效抗抑郁效果是因为安慰剂效应？

2023-10-23 10:30

该研究报道了原来极少被关注的一种NMDA受体亚型——GluN2A，才是艾司氯胺酮（右旋氯胺酮）抗抑郁的直接作用靶点，而之前研究的焦点GluN2B并非真正靶点。

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

抑郁症（Depression）是一种常见的精神障碍，主要表现为情绪低落、兴趣减低、思维迟缓、饮食和睡眠差等症状，还会产生悲观厌世甚至自杀倾向。此外，抑郁症还与心血管疾病、糖尿病和阿尔茨海默病发病率增加有关。

据世界卫生组织（WHO）统计，抑郁症已成为世界第四大疾病，全世界有超过3亿人受抑郁症困扰，而且这一数字还在快速增长中。

氯胺酮（Ketamine）是一种有潜力的抑郁症治疗药物，许多研究显示，氯胺酮能够快速且显著地缓解严重抑郁症。然而，这些研究都有着一个不容忽视缺陷—— 研究参与者通常能分辨出他们服用的到底是氯胺酮还是安慰剂 。这是因为，氯胺酮是一种致幻剂，参与者也很容易识别出氯胺酮。

2023年10月19日，斯坦福大学医学院的研究人员在 Nature 子刊 Nature Mental Health 上发表了题为： Randomized trial of ketamine masked by surgical anesthesia in patients with depression 的研究论文【1】。

该研究设计了一个巧妙的方案来隐藏氯胺酮用于抑郁症治疗时的致幻特性，研究团队招募了40名患有中度至重度抑郁症参与者，他们被安排进行常规手术，然后在进行手术和全身麻醉时给他们使用氯胺酮或安慰剂。

参与试验的所有研究人员和临床医生也不知道患者究竟接受了哪种治疗。两周后公布治疗方案，研究人员惊奇地发现，接受氯胺酮治疗和接受安慰剂的两组患者的抑郁症状都得到了很大的改善，氯胺酮治疗并没有比安慰剂组产生更强的抑郁症治疗效果。

这一发现意味着什么?

研究人员承认，他们的研究出现了意想不到的转折，提出的问题比解决的问题要多。

“现在所有的解释都发生了，”医学博士艾伦·沙茨伯格说，他是精神病学和行为科学的小肯尼斯·t·诺里斯教授，也是这项研究的合著者。“就像在看毕加索的画一样。”

研究团队认为，手术和全身麻醉不太可能是参与者抑郁症改善的原因，因为研究发现，手术后抑郁症通常不会改变，有时甚至会变得更糟。一种更可能的解释是，参与者的积极期望可能在氯胺酮的有效性中起着关键作用。

在最后一次随访中，参与者被要求猜测他们接受了哪种干预（氯胺酮，还是安慰剂）。大约四分之一的参与者表示不知道。而在那些做出猜测的参与者中，超过60%的人猜测是氯胺酮，他们的猜测与他们接受的治疗无关，但与他们感觉抑郁症好转有关。

那些在抑郁症评分上改善更多的人更有可能认为他们使用了氯胺酮，即使他们实际上是属于安慰剂组，这意味着他们对氯胺酮有一些预先存在的积极预期。也就是说，氯胺酮对抑郁症的缓解作用，至少有一部分来自安慰剂效应。

不只是安慰剂

研究团队强调，这项研究并非认为是氯胺酮“只是一种安慰剂”。事实上，安慰剂效应和氯胺酮作用之间可能存在着某种生理上的共鸣，这两者可能部分是由大脑的μ-阿片受体介导的，该受体负责处理疼痛。

这项研究结果还表明，致幻效果可能对氯胺酮缓解抑郁症的益处并不重要，尽管它可能会鼓励参与者产生更积极的预期。因此，开发出一种不产生致幻性的氯胺酮类药物，也可以得到同样的抑郁症治疗效果。

无致幻作用的快速抗抑郁药物

2023年9月14日，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心 陈椰林 课题组在 Nature Neuroscience 期刊发表了题为： GluN2A mediates ketamine-induced rapid antidepressant-like responses 的研究论文【1】。

该研究报道了原来极少被关注的一种NMDA受体亚型——GluN2A，才是艾司氯胺酮 （右旋氯胺酮）抗抑郁的直接作用靶点，而之前研究的焦点GluN2B并非真正靶点。

更重要的是，艾司氯胺酮的致幻效果并不依赖于GluN2A，为基于该靶点开发无致幻副作用的快速抗抑郁药物提供了理论依据。