多次静脉应用氨甲环酸减少复杂胫骨平台骨折失血的有效性与安全性：一项前瞻性随机对照研究

鲍卫国，周建刚，王勇，王纪锋，储淼 

江苏大学附属宜兴市人民医院骨科（江苏宜兴  214200）

基金项目：江苏大学2021年度临床医学科技发展基金（JLY2021039）

通信作者：储淼，Email：orthopedist1987@163.com

关键词：氨甲环酸；复杂胫骨平台骨折；失血量；前瞻性随机对照研究

引用本文： 鲍卫国, 周建刚, 王勇, 等. 多次静脉应用氨甲环酸减少复杂胫骨平台骨折失血的有效性与安全性：一项前瞻性随机对照研究. 中国修复重建外科杂志, 2023, 37(9): 1055-1061. doi: 10.7507/1002-1892.202305026

摘　要

目的     通过前瞻性临床对照研究，探讨多次静脉应用氨甲环酸（tranexamic acid，TXA）减少复杂胫骨平台骨折切开复位内固定术围术期失血的有效性及安全性。

方法     以2020年8月—2022年12月收治的Schatzker Ⅳ～Ⅵ型胫骨平台骨折患者作为研究对象，其中88例符合选择标准纳入研究，采用随机数字表法分为对照组（28例）、单次TXA 组（31例）、多次TXA 组（29例）。3组患者年龄、性别、身体质量指数、骨折Schatzker分型及侧别，以及术前实验室检查 ［血红蛋白（hemoglobin，Hb）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、血浆凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、纤维蛋白原（fibrinogen，Fib）、国际标准化比值（international normalized ratio，INR）、D-二聚体（D-dimer）、IL-6］、术前血容量等基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。对照组于术前15 min以及第1次给药后3、6、24 h各静脉滴注100 mL生理盐水；单次TXA 组于术前15 min静脉滴注1 g TXA（溶于100 mL生理盐水），之后各时间点均滴注等量生理盐水；多次TXA 组则于上述各时间点均静脉滴注1 g TXA（溶于100 mL生理盐水）。比较3组住院时间、手术时间、感染发生情况，术后1周下肢深静脉血栓形成、肌间静脉血栓形成、肺栓塞发生情况，术后Hb最低值及Hb降低率，术前与术后72 h APTT、PT、Fib及INR的差值（变化值），术前及术后24、72 h D-dimer、IL-6，总失血量、术中失血量、隐性失血量、术后48 h 引流量及术后输血情况，以评价TXA有效性、安全性。

结果     ① TXA 有效性评价：对照组术后Hb低于其他两组（P<0.05），单次TXA 组与多次TXA组间差异无统计学意义（P>0.05）。对照组、单次TXA 组、多次TXA 组的术后Hb降低率、总失血量、术中失血量、术后48 h引流量、隐性失血量均呈逐渐降低趋势；其中，Hb降低率、术后48 h引流量3组间比较，对照组总失血量、隐性失血量与其余两组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。② TXA 安全性评价：3组术后均未发生下肢深静脉血栓形成和肺栓塞事件，对照组、单次TXA 组、多次TXA 组分别发生3、4、2例肌间静脉血栓事件，组间差异无统计学意义（P>0.05）。3组患者手术时间差异无统计学意义（P>0.05）；但对照组患者住院时间明显长于其他两组（P<0.05），单次TXA 组与多次TXA 组差异无统计学意义（P>0.05）。③ TXA对凝血功能及炎症反应影响评价：3组患者术后切口均Ⅰ期愈合，未发生感染。3组术后APTT、PT、Fib及INR变化值差异均无统计学意义（P>0.05）。随时间推移，3组D-dimer及IL-6均呈先上升后下降趋势，组内各时间点间比较差异有统计学意义（P<0.05）；术后24、72 h，3组间D-dimer差异无统计学意义（P>0.05），IL-6差异均有统计学意义（P<0.05）。

结论    多次静脉应用TXA 可减少复杂胫骨平台骨折切开复位内固定术患者失血量，缩短住院时间，进一步控制纤溶，减轻术后炎症反应。

正　文

胫骨平台骨折是下肢常见骨折类型，多由高能量暴力直接撞击导致[1-2]。对于Schatzker Ⅳ～Ⅵ型复杂胫骨平台骨折，为了最大程度达解剖复位，手术通常需要双切口以广泛暴露，但耗时较长，加之膝关节周围血管网丰富，手术失血量常较高，可达500～1 500 mL[3]。同时，高能量损伤、手术创伤及止血带效应所引起的纤溶亢进会进一步增加隐性失血[4-5]。抗纤维蛋白溶解治疗作为血液管理的一个重要方面，与加速康复外科密切相关，已成为一个重点研究方向[6-7]。

氨甲环酸（tranexamic acid，TXA）是对抗纤溶酶、组织纤溶酶原激活剂和纤溶酶原的有效药物[8]。近年来，有学者尝试在骨科手术围术期多次静脉应用TXA，发现该方法能减少失血、降低输血率，且具有剂量依赖性特点[9-10]。但是相关临床研究仍较少，其有效性和安全性仍无定论。为此，我们进行了一项前瞻性随机对照研究，旨在探讨多次静脉应用TXA降低复杂胫骨平台骨折切开复位内固定术围术期失血量的有效性及安全性，以期为临床用药提供依据。报告如下。

1  临 床 资 料

1.1   一般资料

患者纳入标准：① 复杂胫骨平台骨折（Schatzker Ⅳ～Ⅵ型）；② 拟行切开复位钢板内固定术；③ 年龄18～65岁；④ 新鲜骨折，受伤至手术时间<3周；⑤ 术前无凝血功能障碍；⑥ 术前双下肢血管超声检查未见异常；⑦ 患者均了解临床研究内容并签署知情同意书。排除标准：① TXA禁忌证；② 合并其他部位骨折；③ 有血栓病史；④ 合并严重肝、肾、心、脑疾病；⑤ 开放性骨折或病理性骨折。

2020年8月—2022年12月共收治113例复杂胫骨平台骨折患者，其中88例符合选择标准纳入研究，采用随机数字表法分为对照组（28例）、单次TXA组（31例）、多次TXA组（29例）。3组患者年龄、性别、身体质量指数、骨折Schatzker分型及侧别，以及术前相关实验室检查 ［血红蛋白（hemoglobin，Hb）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、血浆凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、国际标准化比值（international normalized ratio，INR）、纤维蛋白原（fibrinogen，Fib）、D-二聚体（D-dimer）、IL-6］、术前血容量等基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

1.2   手术方法

3组手术方法一致，均由3名主任医师完成。除对照组、单次TXA组、多次TXA组3、2、4例采用全身麻醉外，其余患者均采用蛛网膜下腔阻滞麻醉；常规患肢消毒、铺巾，应用气压止血带，止血带压力为患者收缩压基础上增加100～150 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。取外侧、内侧入路，注意保护软组织，暴露胫骨平台骨折，清理小骨块和血凝块后复位骨折，C臂X线机透视确认胫骨平台高度、宽度恢复良好以及关节面平整后，选用胫骨平台内、外侧锁定钢板固定。对照组、单次TXA组、多次TXA组有18、26、25例胫骨平台塌陷明显，于骨折复位前撬拨抬高塌陷平台，同种异体骨（上海亚朋生物技术有限公司）植骨填充。上述操作完成后，于C臂X线机透视下明确骨折复位、钢板位置良好后，松止血带止血，彻底冲洗后，放置引流管，逐层缝合切口。

1.3   围术期处理

对照组于术前15 min以及第1次给药后3、6、24 h各静脉滴注100 mL生理盐水；单次TXA组于术前15 min静脉滴注1 g TXA（溶于100 mL生理盐水），之后各时间点均滴注等量生理盐水；多次TXA组则于上述各时间点静脉滴注1 g TXA（溶于100 mL生理盐水）。

3组患者入院后每天皮下注射0.4 mL低分子肝素钙（商品名：速碧林；葛兰素史克公司，英国），直至手术前1天；术后8 h恢复注射，持续至术后7 d停止；改为口服利伐沙班（10 mg/d）至术后35 d。患者下床活动前均使用静脉泵预防下肢深静脉血栓形成，术后1周行双下肢血管超声检查，如发现血栓形成则每2周复查1次至术后12周。术后常规使用第1、2代头孢菌素1～2 d预防感染，2 d后拔除引流管。

术后第1天开始股四头肌等长收缩、踝泵运动等康复锻炼，3～5 d后可以垫高膝关节增加伸膝锻炼、直腿抬高和屈膝锻炼；依据患者一般情况，术后第2天影像学检查后指导其扶助行器下地活动（患肢不负重）。

1.4   疗效评价指标

① 住院时间、手术时间、感染发生情况。

② 术后1周下肢深静脉血栓形成、肌间静脉血栓形成、肺栓塞发生情况。

③ 实验室检查：术前及术后1、3、5、7 d检查Hb，其中术后取各时间点最低值进行组间比较；并按照以下公式计算Hb降低率：Hb降低率=（术前Hb−术后Hb最低值）/术前Hb×100%。于术后72 h检查凝血功能指标APTT、PT、Fib、INR，计算手术前后差值（变化值）进行组间比较。术前及术后24、72 h检查D-dimer、IL-6。

④ 术前血容量、总失血量、术中失血量、隐性失血量、术后48 h引流量及术后输血情况。其中，采用Nadler公式[11]测算术前血容量；采用Gross方程[12]计算总失血量；术中失血量=吸引瓶中液体量+纱布中失血量−冲洗液体量，纱布中失血量为纱布质量增加量/血液密度；隐性失血量=总失血量−显性失血量，显性失血量即术中失血量与术后引流量之和。输血标准：Hb<70 g/L时输血或Hb为70 ～ 90 g/L时依据贫血程度、心肺功能等决定是否输血。

1.5   统计学方法

采用SPSS26.0统计软件进行分析，GraphPad Prism 8.0软件绘图。计量资料行正态性检验，均符合正态分布，以均数±标准差表示，组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用SNK检验；3组多时间点比较采用重复测量方差分析，若不满足球形检验，采用Greenhouse-Geisser法进行校正，同一组别不同时间点间比较采用 Bonferroni 法，同一时间点不同组别间比较采用多因素方差分析。分类资料组间比较采用χ2检验。检验水准α=0.05。

2  结　果

2.1   TXA有效性评价

对照组术后Hb低于单次TXA组、多次TXA组，差异有统计学意义（P<0.05）；单次TXA组与多次TXA组间差异无统计学意义（P>0.05）。对照组、单次TXA组、多次TXA组术后Hb降低率、总失血量、术中失血量、术后48 h引流量、隐性失血量均呈逐渐降低趋势。其中，Hb降低率、术后48 h引流量3组间比较差异均有统计学意义（P<0.05）；总失血量、隐性失血量对照组与其他两组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。术后3组患者均未输血。见表2、3。

2.2   TXA安全性评价

3组术后双下肢超声检查示均未发生下肢深静脉血栓形成和肺栓塞事件，肌间静脉血栓形成发生率组间差异无统计学意义（P>0.05）。3组患者手术时间差异无统计学意义（P>0.05）；对照组患者住院时间长于其他两组，差异有统计学意义（P<0.05），单次TXA组与多次TXA组差异无统计学意义（P>0.05）。见表2、3。

2.3   TXA对凝血功能及炎症反应影响评价

3组患者术后切口均Ⅰ期愈合，未发生切口深部或浅表感染，术后APTT、PT、Fib、INR变化值差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。随时间推移，3组D-dimer及IL-6均呈先上升后下降趋势，组内各时间点间比较差异均有统计学意义（P<0.05）；术后24、72 h 3组间D-dimer差异无统计学意义（P>0.05），IL-6差异均有统计学意义（P<0.05）。见图1。

图 1     3组患者D-dimer 及IL-6变化趋势

3  讨　论

3.1   TXA有效性分析

本研究数据表明在复杂胫骨平台骨折手术中应用TXA可以有效减少失血量，与既往文献报道结果相符[13-15]。TXA静脉滴注后5 min达血药浓度峰值，半衰期约为3 h[8]，理论上血浆有效浓度仅能维持10 h[16-17]；而手术创伤引起的超纤维蛋白溶解状态于术后6 h达峰值，并持续至18～24 h[18-19]。因此，复杂胫骨平台骨折围术期单次应用TXA不足以抑制术后纤溶亢进反应，进而达到减少围术期失血目的，有必要多次用药。根据TXA药物动力学特点和复杂胫骨平台骨折手术围术期情况，我们针对性选择术后3、6、24 h给药，结果表明与单次应用相比，多次应用TXA在减少Hb降低率和术后48 h引流量方面有显著效果。

“隐性失血”概念由Sehat等[20]首先提出，Guo等[21]发现髋关节置换术围术期隐性失血量约占总失血量的61%。因此，在骨科手术中为达到减少失血目的，应优先减少隐性失血。本研究中总体隐性失血量约占总失血量的50%，与上述文献报道相似；而应用TXA后与对照组相比隐性失血减少，但单次或多次使用后差异无统计学意义。此外，本研究应用TXA患者的住院时间较对照组明显缩短，与文献报道TXA在全髋置换术中应用表现一致[22-23]，进一步说明使用TXA可有效减少失血并有利于患者术后早期康复，但单次或多次使用患者住院时间差异无统计学意义。

3.2   TXA安全性分析

TXA在骨科大手术围术期应用的安全性一直存在争议，但多次应用TXA的安全性已有研究验证[24-25]。美国一项纳入872 416例患者的大型回顾性研究分析了TXA在人工全膝、髋关节置换术围术期使用情况，发现随着TXA剂量增加，血栓和急性肾衰竭等并发症发生概率未增加[26]。国内大型回顾性研究也发现增加TXA剂量并不增加血栓事件风险和患者死亡率[27]。本研究未观察到与使用TXA相关的严重下肢深静脉血栓形成、肺栓塞、切口感染等情况。术后对照组、单次TXA组、多次TXA组各有3、4、2例肌间静脉血栓形成，但组间差异无统计学意义，说明术前15 min应用1 g TXA以及之后3、6、24 h各用1 g TXA安全。

3.3   TXA对凝血功能及炎症反应影响分析

TXA是通过阻止纤溶酶原与纤维蛋白结合来抑制纤溶。除纤溶作用外，纤溶酶原在炎症和组织重塑中也发挥作用。体外实验表明纤溶酶原具有促炎作用，包括细胞因子释放、单核细胞活化和炎症细胞迁移[28-29]。因此，理论上静脉应用TXA能够有效减轻炎症反应。本研究3组患者术后APTT、PT、Fib、INR变化值差异均无统计学意义，说明多次应用TXA并不影响凝血功能，也从另一方面佐证多次应用TXA的安全性。术后D-dimer出现先上升后下降变化，而且随着TXA使用次数增加，术后24、72 h D-dimer逐渐下降，但3组同一时间点D-dimer差异无统计学意义。本研究比较了炎症指标IL-6，因为 IL-6具有快速动力学特点，表现为术后突然升高、快速下降，可以准确反映炎症程度，且与患者体质量无关[30]。结果显示随着时间推移，IL-6呈先上升后下降趋势，且随着TXA使用次数增加，3组术后24、72 h IL-6差异有统计学意义。

3.4   给药方式的选择

TXA可以静脉注射、肌肉注射以及口服3种方式给药。有研究结果显示同样剂量TXA在3种用药方式中，中位峰值浓度分别为57.5、34.4、12.8 mg/ L，静脉注射峰值浓度最高[31]。国内研究发现静脉注射TXA后血浆浓度达峰值的时间为5～15 min，明显短于肌肉注射和口服，被认为是最快速、有效方法[32]。另一项探讨TXA给药方式的Meta分析发现，口服TXA组与静脉应用TXA组相比术后Hb下降幅度更大、总失血量更多[33]。结合上述研究结果以及局部给药后药物容易流失、术后应用无法减少术中出血量，本研究均选择静脉给药方式。

综上述，多次静脉应用TXA能达到减少复杂胫骨平台骨折内固定术失血目的，且安全、有效。但本研究为单中心试验、样本量有限、随访时间较短，上述结论有待增加样本量、延长随访时间进一步验证。

参考文献：略

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