ANEXT安龄生物·免疫工程细胞外囊泡在1型糖尿病中调节T细

ANEXT安龄生物·免疫工程细胞外囊泡在1型糖尿病中调节T细胞活化

近日，佛罗里达大学研究团队在国际期刊Science Advances上发表了“Immune engineered extracellular vesicles to modulate T cell activation in the context of type 1 diabetes”的研究综述，该团队通过设计成淋巴细胞细胞系K562来表达HLA-a*02（HLA-A2）和共刺激性CD80和/或共抑制性程序性死亡配体1（PD-L1），从而产生了在1型糖尿病（一种T细胞介导的自身免疫性疾病）背景下调节T细胞的设计EVs，阐释了免疫工程细胞外囊泡在1型糖尿病中调节T细胞活化。

细胞外囊泡（EVs）是由大多数细胞类型分泌的小的、具有生物活性的小泡，它们要么来源于内吞隔室，要么从细胞膜脱落。小EVs（30-150 nm）通常被称为外泌体，作为信使，通过蛋白质、核酸、脂质和代谢产物携带信息，对相互作用的细胞产生影响，发挥着重要作用。EVs膜含有富含胆固醇、鞘磷脂和神经酰胺的脂筏，使其在体液中高度稳定，因此是一种有吸引力的治疗工具。此外，EVs是肽主要组织相容性复合体（pMHC）的来源，并且可以以抗原特异性的方式以多种方式与免疫系统相互作用。鉴于这些优势，EVs为治疗开发提供了一种有吸引力的模块化工具，在许多情况下可以进行更改，以补充或增强其潜在的治疗适用性。

EVs可以通过抗原呈递和共刺激或共抑制来影响免疫反应。呈递HLA-A2和CD80的EVs以剂量、抗原和HLA特异性的方式激活CD8+T细胞。将PD-L1添加到这些EVs中产生免疫调节反应，在体外降低CD8+T细胞的活化和细胞毒性。在没有抗原呈递细胞的情况下，单独的EVs不能刺激T细胞。缺乏CD80的EVs在调节CD8+T细胞活化方面无效，这表明肽HLA复合物和共刺激都是EVs介导的免疫调节所必需的。

EVs工程方法受到内源性EVs在癌症或自身免疫等疾病环境中的作用的启发。例如，肿瘤细胞外泌体呈递的程序性死亡配体1（PD-L1）调节癌症中的T细胞反应。PD-L1与其在T细胞上的受体PD-1的结合导致强烈对抗T细胞受体（TCR）信号转导和CD28共刺激，从而抑制抗原驱动的T细胞活化。从外泌体中特异性地去除PD-L1导致强烈的T细胞活化和肿瘤排斥反应。在自身免疫中，EVs已被证明可能通过免疫激活促进疾病进展。例如，在1型糖尿病（T1D）中，胰岛自身抗原，如胰岛素、谷氨酸脱羧酶65和胰岛素瘤相关蛋白-2，已在β细胞EVs中被鉴定，然后可以转移到抗原呈递细胞（APC）中进行处理并呈递给T细胞。这种β细胞自身抗原可用于免疫系统的途径可能在T1D的起始和进展中发挥作用。癌症和自身免疫中许多失调的免疫途径可能至少部分受到EVs贡献的调节。确定EVs赋予这些作用的机制，可以深入了解如何在离体环境中有效地设计和利用电动汽车进行治疗。

该团队研究了工程EVs的负调控特性，作为调节T细胞活化和细胞毒性以对抗T1D自身免疫成分的工具。人类白细胞抗原（HLA）分子向T细胞提供抗原肽，用于免疫监测，并且有充分的证据表明，HLA等位基因的某些组合赋予遗传风险或对T1D的保护。设计了一个体外系统，用于产生和测试携带自身抗原的HLA I类分子的EVs，使用T1D风险相关的HLA-A*02（HLA-A2），加上有或没有PD-L1共抑制的共刺激。证明了APC在EV介导的CD8+T细胞活化中的重要性，以及CD80在EV介介导的刺激和抑制中的潜在作用。还产生了胰岛自身反应性人类CD8+T细胞“化身”，并表明免疫工程EVs在体外减少了T细胞介导的靶细胞杀伤。

综上所述，该研究结果为有效的EVs工程及其在组织特异性免疫调节中的应用提供了宝贵的见解，EVs是一种无细胞免疫疗法，可用于促进炎症或耐受性免疫反应。

（ANEXT安龄生物科技研发中心）

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